AINEs

AntiInflamatorios No Esteroides

AINEs: Generalidades
Los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferentes. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades: Mecanismo de accin Propiedades Efectos teraputicos Indicaciones Reacciones secundarias

Clasificacin I.1: Por su estructura qumica

Aines bsicos: a. Para-aminofenoles: Paracetamol (Acetaminofeno) y Pro-paracetamol. b. Sulfanilidas: Nimesulida. Aines enlicos y cetnicos: a. Pirazolonas: Dipirona,fenilbutazona, oxifenbutazona b. Grupo Oxicam: Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.

Clasificacin I.2: Por su estructura Qumica

Aines cido carboxlicos: a. Grupo salicilatos: Acido acetil salicilico, , Salicilato de sodio, Trisalicilato de magnesio y de colina, Sulfasalazina, Olsalazina, Diflunisal. b. Grupo fenamato: aril antranilicos: Ac Mefenmico, Ac Talflmato, Ac. Flufenmico, Tolfenamico Pirroloactico: Ketorolaco, Piranoactico: Etodolaco C: Nicotnico: Clonixinato de Lisina, d. Derivados del cido arilactico: Diclofenac, tolmtin, aceclofenaco e. f. Derivados del Indol y indenacticos: Indometacina, sulindaco, Acemetacina, Proglumetacina G. Derivados del acido arilpropinico: Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno. H. Naftilalcanonas: Nabumetone.

Clasificacin I.3: Por su estructura Qumica

COXIBS(Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Parecoxib Lumiracoxib (retirado)

Ac. HETEROCCLICOS Oxaprozin

Clasificacin por su naturaleza cida/No cida

Grupo Farmacolgico Frmaco prototipo

ACIDOS

Saliclico
Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas Oxicams Indolactico Pirrolactico Actico Fenilactico Piranoindolactic o Propinico Antranlico Nicotnico

cido acetilsaliclico
Metamizol Fenilbutazona Piroxicam y meloxicam Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Etodolaco Naproxeno, Ibuprofeno cido mefenmico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol

NO ACIDOS

Sulfoanilidas Alcalonas Para-aminofenoles

Clasificacin II: Por selectividad en isoenzimas COX

Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, tenoxicam, Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, nimesulida, meloxicam, lornoxicam; paracetamol. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib(*); valdecoxib/parecoxib(*); etoricoxib, lumiracoxib (*) retirados del mercado por producir IMA y ACV.

Mecanismos de accin de los AINEs

Mecanismos perifricos Mecanismos centrales

Cascada de la inflamacin clsica (1971 Vane)

NOXA

Membrana celular

Fosfolpidos
Fosfolipasa A2

Acido Araquidnico
LOX
inducible Cromosoma 1

Leucotrienos

COX2

COX1

Constitutiva Cromosoma 9

Prostaglandinas
Inflamatorias

Prostaglandinas
Fisiolgicas

Mecanismos de accin analgsica perifrica

1. Bloqueo de prostaglandinas: inhibe la ciclooxigenasa (COX); Consecuentemente se reduce la produccin de 2. Inhibicin celular: Inhibe la diapedecis, Reduce la capacidad de fagocitosis Efecto antiproliferativo , reduce la capacidad de cicatrizacin. 3. Estimulacin de la va del xido ntrico-GMPcclico :
Dipirona tendra efecto analgsico, ya que la liberacin de xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor as no transmitir el estilulo doloroso.

4. Inhibicin de citoquinas,
nimesulida por Ej. antagoniza a la bradiquinina y el TNF factores que son productores de hiperalgesia.

Mecanismos de accin analgsica central

Bloqueo de produccin de las PGs a nivel espinal y cerebral ( Bloqueo de la COX2 constitutiva del SNC ( Ej. Paracetamol) Se postula que : Bloqueo de receptores NMDA en la menbrana post-sinptica, modificando la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC Activacin de las vas 5HT en el asta posterior de la mdula.

Caractersticas Diferenciales Entre COX-1 y COX-2

COX-1
No es inhibida por los corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Rin. Pulmones Organos genitales internos Su interaccin con los aines resulta en efectos adversos.

COX-2
Su expresin se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC,corazon). Inducida por estmulos inflamatorios en: Macrfagos/monocitos. Sinoviocitos.Condrocitos.Fibroblast osClulas endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) Constitutiva para inhibir la PGI en los vasos, consecuencia desencadena vasoconstriccin y agregacin plaquetaria.

AINEs: Fararmacocintica
1. Absorcin y biodisponibilidad: AINEs cidos: Alta biodisponibilidad por VO. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. Se retardada si se administran simultneamente bloqueantes H2.

2.

Unin a protenas plasmticas: Los AINEs cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina 95-98%. Interacciones medicamentosas abundantes.

Interacciones medicamentosas

Sulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de su unin a albmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Cumarina: Los AINEs cidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unin a albmina. El resultado es una disminucin de t de los anticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este antineoplsico de su unin a albmina. Adems, interfieren con su eliminacin, por lo que aumenta su cncentracin plasmtica y su toxicidad.

Tiempo de vida de eliminacin

Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin.

Farmacocintica De Los Aines

Frmaco ASA Acetaminofen Ibuprofeno Naproxeno Diclofenac Ketorolaco Dipirona Nimesulide

Concentracin mxima (h) 0.3 0.3-0.5 1-2 2-4 2-3 0.8 0.3 2-4

Vida media (h) 0.25 4-6 2-2.5 12-14 2 4-7 4-6 12-18

Unin protenas 90 95 95 99 99 99 95 90

Excrecin Renal 10% Renal 70% Renal y biliar Renal 75% Renal 65% Renal Renal 70% Renal

Biotransformacin y Eliminacin

La principal eliminacin de los AINEs, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Las molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal.

Efectos farmacolgicos de los AINES

Analgsicos ( dolor leve a moderado , nonociceptivo) Antipirticos Antiinflamatorios Antiagregantes plaquetarios( excepto paracetamol y los COX2) Antiproliferativos ( Inhiben el crecimiento de lines celulares fibroblsticas y celulas epiteliales.

Prostaglandinas y su actividad fisiolgica

Prostaglandina

Actividad/Propiedades Producida en rion,tracto intestinal,etc. Proteccin y reparacin de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alrgicas

PGE2

Thromboxa ne A2

Activacin y agregacin plaquetaria intravascular contracc del musculo liso en arterias y bronquios agregacion plaquetaria Vasodilatacin liberacin de renina en el rin

Prostacyclin (PGI2)

Cascada de la inflamacin actual (Modelo Lipsky, 2000)

LA Noxa
Movilizan

clulas migratorias
Macrfagos

Liberan

citoquinas

Activan

clulas residentes
Impactan

Liberan

mediadores clsicos cox1: constitutiva cox2 constitutiva/inducida

Nociceptores.

Si se retiran los macrfagos, ej. lavando el peritoneo (despus de una inyeccin de c. Actico que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce.

Efecto antiagregante Plaquetario

- Todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria. - Los AINEs cidos inhiben la sntesis de PGI2 en el endotelio vascular. Estos AINEs pueden disminuir el efecto hipotensor de algunos antihipertensivos. Existen evidencias de que esta interaccin sera debida a la inhibicin de la sntesis de PGI2. - Solamente el AAS tiene aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos.

Efecto antipirtico.

La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infeccin, dao tisular, inflamacin, rechazo de injerto, etc. Estos cuadros se caracterizan por la formacin de citocinas: IL-1b, IL-6, interfern a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la sntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de PGE2 en el centro termoregulador del Hipotlamo y observamos el efecto antipirtico de estos frmacos.

Efecto antiinflamatorio

La inflamacin produce por: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, dao (trmico, fsico). Clnicamente : Calor,Rubor, dolor, edema e impotencia funcional. Estn involucrados mediadores: Molculas de adhesin: las selectinas (E, P y L), molculas de adhesin intracelular 1 (ICAM-1), molcula de adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM-1). Los AINES inhiben la expresin o la actividad de estas molculas de adhesin.

Otras molculas involucradas: PAF, TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina.

Reacciones adversas a medicamentos (RAMS)

AINEs y embarazo: riesgo de abortos espontneos e hipertensin pulmonar persistente del RN, pero NO riesgo de malformaciones congnitas, partos prematuros o bajo peso Insuficiencia renal: >% en estados de hipovolemia y en ancianos. Hepatopatas: paracetamol<naproxeno<diclofenac. Asma inducida por AAS Hipertensin arterial: pueden inducir HTA e interferir efecto Antihipertensivo por inhibicin de la filtracin glomerular. Discrasias hemticas: Por efecto antiagregante plaquetario. Alergia y anafilaxia:

Reacciones adversas a medicamentos (RAM)

Ulcera gstrica, hemorragia digestiva, disfuncin heptica y renal Inhiben laq filtracin glomerular , exaseban cuadros de HTA y ICC. Interfieren con los efectos antihipertensivos diurticos, bloqueadores adrenrgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2 o 3 trimestre, Otros AINes tienen efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus. Exaserban las atopias ( Asma, rinitis y urticaria) Sindrome de REYE (Hepatoencefalopata aguda9 por AAS.

Lesiones G-I producidas por AINEs

Mecanismo Doble

1.

LOCAL: - Por ser cidos dbiles, penetran en las clulas de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesin de clula parietal y la proteccin del moco
Sistmico: - Esta relacionada con inhibicin de COX 1: La inhibicin de la sntesis PGs deteriora mecanismos citoprotectores gstricos, y tambin desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formacin de leucotrienes que favorecera la aparicin de lesiones ulcerosas - 40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o lceras superficiales

2.

Prevencin lceras Gstricas por AINEs

Misoprostol: Antihistamnicos H2 Omeprazol Evitar uso indiscriminado Usar los menos txicos: paracetamol.

Factores de riesgo para el desarrollo de lceras gastroduodenales asociados al uso de AINES:

Edad avanzada . Edad >60 aos (3,5 veces ms riesgo y los>75aos: 9 veces ms riesgo de complicacin ulcerosa) Historia previa de lceras. Uso concomitante de corticoesteroides, y AINES aumenta la probabilidad de desarrollar lceras. Uso concomitante con anticoagulantes. Infeccin concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar Consumo de alcohol.

Neutropenia/Agranulocitosis

Incidencia estimada 1,6-3,4 casos/ milln habitantes/ao 72% producida por Frmacos: 1) supresin directa dosis-dependiente de MO 2) destruccin perifrica de granulocitos (inmunitaria) + frecuente Dosis-dependiente aparece en 10-20 das, se recupera en 2128d (no recurrencia en reexposicin) Destruccin inmunitaria, la readministracin da lugar a una disminucin inmediata y significativa de granulocitos. Frmacos que pueden causar con > frecuencia : dipirona,

Trombocitopenia
Puede ser por 3 mecanismos: 1. destruccin perifrica inmunitaria (+frecuente) 2. produccin por supresin MO 3. mecanismo txico directo que da lugar a agregacin de las plaquetas circulantes

Indicaciones de analgsicos en dolor Leve o moderado (No para dolor visceral ninuroptico)

Traumatismos menores,Torceduras, esguinces, hematomas. Osteoartrosis, Artritis reumatoide. Artritis reumtica. Ataque agudio de gota. Dolor odontolgico. Dismenorrea Dorsolumbalgias. Dolor post.operatorio Cefaleas tencionales y vasculares. Clico renal. Dolores leve a moderado asociado a procesos infecciosos.

Paracetamol / Pro-paracetamol

No tiene efecto antiinflamatorio. No tiene efectoa ntiagragante plaquetario. No tiene efecto gastrolesivo.. El paracetamol es una buena droga analgsica y antipirtica Es un inhibidor preferente de la COX2 perifrica y buen inhibidor de la COX constitutiva en el SNC.

Paracetamol: Dosis
En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/da. La dosis mxima diaria debe reducirse en alcholicos y en pacientes tratados con drogas que consumen glutation (por ejemplo, doxorrubicina) por qu aumenta la hepatotoxicidad No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia heptica. En nios, la dosis es de 40 a 60 mg/kg/da por va oral divididos en 4 a 6 tomas. El antidoto de la intoxicacin por paracetamol es la acetilcisteina.

Salicilatos
La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-1 a bajas dosis. El cido saliclico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2;. Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la t de eliminacin del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.

Salicilatos: dosis
Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/da, dividida en 4 a 6 tomas en los nios. La dosis total diaria no debe exceder los 3,6 g; aunque las dosis en pacientes con AR son de 4 a 6 g/da. El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de tromboemblia en dosis de 40 a 325 mg/da.

Indometacina
Es inhibidor irreversible no selectivo de la COX. La indometacina anula la movilidad de los polimorfonucleares y a semejanza de otros AINEs, Se usa solo por corto tiempo ( 2-4 das) tiene alta incidencia de RAM. Como antiinflamatorio para el ataque agudo de gota ocupa los primeros lugares. Su efecto es ms precoz que el de la colchicina, aunque puede producir un ligero aumento de la uricemia.

Indometacina-Efectos txicos

De un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas presentan sintomas indeseables. Un 20% debe abandonar su empleo. Todos los efectos adversos que aparecen con este farmaco estn en estrecha relacin con la dosis. Se han observado: trastornos gastrointestinales (anorexia, nuseas, dolor abdominal, lceras que pueden evolucionar a la perforacin y hemorragia con trastornos anmicos posteriores); pancreatitis aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. Tambin es frecuente observar mareos, vrtigo, obnubilacin y confusin mental. Dentro de las reacciones adversas hematolgicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplasica. Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.

Indometacina-Dosis

Deben comenzarse los tratamientos con no ms de 25 mg (2 veces/da), subiendo la dosis (25 a 50 mg/dia. No se requiere modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina

Diclofenac

Es un inhibidor preferente de la COX2, de muy alta eficacia clnica que comparte la mayora de las acciones farmacolgicas y efectos adversos del resto de los AINEs.

Diclofenac-Dosis

La dosis es de 100-200 mg/da (segn la indicacin), divididos en 4 tomas o 2 tomas, con preparados de accin prolongada .En ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina. Si bien no se recomienda su uso en nios, en caso de no existir otra alternativa, la dosis es de 0,5 a 2 mg/kg/da por va oral divididos en 2 a 3 tomas.

Ketorolaco

Es un derivado del cido actico-Pirrolopirrolico con una importante actividad antipirtica, analgsica y antiinflamatoria. Es un AINE NO selectivo COX2. Tiene efectos adversos graves a sola dosis. No puede usarse mas de 5 das por VO y no mas de 2 por via IM o IV.

Derivados del cido propinico

Todos son inhibidores Preferentes de la COX2. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces ms potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos.
Como analgsicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomtico de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de frmacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.

Ibuprofeno-dosis

En adultos y para el tratamiento del dolor y de patologas inflamatorias agudas o crnicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/da divididos en 4 a 6 tomas. En nios, como antipirtico, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por va oral cada 6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe respetar la dosis mxima total 40 mg/kg/da. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/da divididos en 3 a 4 tomas (mximo: 500 mg/da, si el peso es menor de 30 kg).

Naproxeno-Dosis

AINE COX 2 preferente. Buen efecto analgsico y antiinflamatorio. La dosis es de 500 a 1000 mg/da dividida en tres tomas. En nios, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/da por va oral divididos en 2 tomas

Dipirona o metamizol

La dipirona es un efectivo analgsico con efectos antipirticos pronunciados, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio. Acta tanto a nivel central como perifrico. A nivel perifrico es un inhibidor de la COX, A nivel central, inhibiendo la biosntesis de PG cerebral. La dipirona se absorbe completa por va oral y no es influenciada por los alimentos. Puede producir neutropenia y aplasia de medula sea.

Dipirona-Dosis

Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg cada 4 a 6 horas por va oral. Por va parenteral la dosis nica mxima internacionalmente aceptada es de 1.000 mg. En nios, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/da po, im, iv, divididos en 3 dosis.

Piroxicam

Se lo ha utilizado en la patologa osteoarticular crnica. permite la administracin mediante una sola toma diaria. Se une en un 99 % a las protenas plasmticas. La principal va de transformacin metablica incluye la hidroxilacin del anillo piridil, mediada por citocromo P450. Tiene circulacin enteroheptica y se elimina en un 60 % por heces. Su t de eliminacin es de 48 horas lo que hace prcticamente irreversible la inhibicin de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta elevada t de eliminacin ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de equilibrio. En este tiempo tambin alcanzan el equilibrio las concentraciones plasmticas y sinoviales (son iguales).

Meloxicam

Es es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias pero tendra una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su t de eliminacin que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al da en osteoartritis y de 15 mg/da en casos graves o en artritis reumatoidea

Nimesulida

Es una sulfonanilida inhibidor peferencial de la sntesis de PG va inhibicin de COX-2. Tambin bloquea la funcin leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho ms notable en la repuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberacin de mediadores de la inflamacin. Tambin bloquean la actividad de la metaloproteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida)

Nimesulida-Dosificacin

Dosificacin La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis en nios es de 5 mg/kg/da divididos en dos tomas diarias. La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Puede producir toxicidad heptica grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente.

Nabumetona

Tiene propiedades antiinflamatoria, analgsica y antipirtica. Farmacocintica Por va oral, se transforma en hgado en metabolitos activos, como el cido 6-metoxi-2-naftilactico, que es potente inhibidor de la COX-2. Este metabolito se inactiva por O-desmetilacin en hgado para luego conjugarse y excretarse por va renal. Su t de eliminacin es de 24 hs. Efectos adversos El hecho de que la nabumetona sea un inhibidor de la COX-2 hace que, al igual que meloxicam y nimesulina produzcan baja toxicidad gastrointesitnal y renal. Igualmente, se han descripto alteraciones a nivel intestinal, heptico, prurito y cefaleas. Aplicaciones teraputicas y dosificacin En pacientes con OA y ARfue de 1.000 mg/da en una sola toma. Con la misma dosis, la nabumetona ha demostrado ser eficaz en tratamiento cortos de procesos inflamatorios de tejidos blandos.