DESENSIBILIZACIN DE LA RESPUESTA A UN AGONISTA

INTERACCIONES DE AGONISTAS CON RECEPTORES BIOLGICOS

PROPIEDADES DEL BLOQUEO DE RESPUESTA POR EL ANTAGONISTA

MODELO OPERATIVO DE LA RESPUESTA MEDIADA POR RECEPTORES

MOTIVOS ESTRUCTURALES DE LOS RECEPTORES FISIOLGICOS Y SUS RELACIONES CON LAS VAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES

RECEPTORES COMO ENZIMAS: PROTEINCINASAS RECEPTORAS

Los receptores de hormonas peptdicas que regulan el crecimiento, la diferenciacin y el desarrollo ( y en algunos casos, la actividad metablica aguda) suelen ser proteincinasas ligadas a membranas plasmticas que actan por fosforilacin de protenas blanco y su fosforilacin puede alterar sus propiedades individuales o influir en sus interacciones con otras protenas reguladoras o efectores.

PROTEINCINASAS RECEPTORAS
Muchas proteincinasas receptoras fosforilan residuos de tirosina especficios en sus proteinas blanco, pero pocas fosforilan residuos de serina o treonina. Entre los receptores que son proteincinasas de tirosina estn los especficos de insulina, factor de crecimiento epidrmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y algunas lifoncinas.

BLANCOS FARMACOLGICOSDESCRIPCIN DE SU ESTRUCTURA

Blanco: receptores asociados a enzimas. Estructura: Estructura proteica de cadena larga o dimrica con dominios extracelulares para la unin de pptidos como ligandos y dominios intracelulares con actividad de cinasas. Ejemplo: receptor para somatomedinas.

PROTEINCINASAS RECEPTORAS
Otra familia de receptores que son funcionalmente proteincinasas contienen una modificacin de las estructuras descritas. Algunos receptores que son proteincinasas no tienen los dominios enzimticos intracelulares, sino que, en respuesta a los agonistas, se ligan o activan a proteincinasas citoslicas independientes o embebidas en la membrana.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G

Muchos receptores en la membrana plasmtica regulan diferentes protenas efectoras por mediacin de un grupo de protenas ligadas a GTP. Los integrantes de este grupo facilitan la unin de GTP a protenas G especficas. La unin de GTP activa la protena G que a su vez regula la actividad de efectores especficos. Los efectores incluyen enzimas como la adenil ciclasa y las fosfolipasas A2 C y D.

BLANCOS FARMACOLGICOSDESCRIPCIN DE SU ESTRUCTURA

Blanco: Receptor acoplado a protenas G Estructura: Cadena polipeptdica con siete subunidades helicoidales transmembrana, un dominio carboxilo terminal intracelular y un dominio amino terminal extracelular. Ejemplo receptor para noradrenalina.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G

Las protenas G se ligan a la faz interior de la membrana plasmtica; son molculas heterotrimricas ( subunidades , y ,)y su clasificacin se basa en la identidad de sus diferentes subunidades . Cuando el sistema es inactivo GDP se liga a la subunidad . Un complejo de agonista-receptor facilita la unin GTP a la subunidad en parte al estimular la disociacin de GDP ligado. La unin de GTP activa la subunidad , despus de lo cual, la subunidad -GTP se disocia de las subunidades - e interacta con un efector propio de la membrana.

CICLOS DE REGULACIN QUE INTERVIENEN EN LA TRANSDUCCIN DE SEALES MEDIADAS POR PROTENA G

SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLSMATICOS: AMP CCLICO Es sintetizado por la adenil ciclasa, por reaccin a la activacin de muchos receptores, su estimulacin es mediada por Gs y su inhibicin por Gi. El AMP cclico acta por activacin de las proteincinasas cclicas dependientes de AMPc que regulan innumerables protenas intracelulares al catalizar su fosforilacin.

SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLASMTICOS: IP3

La liberacin del calcio de los depsitos intracelulares es mediada por otro segundo mensajero, el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) que es producto de la hidrlisis del lpido de la membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; dicha reaccin es catalizada por una fosfolipasa C (PLC). El receptor interacta con otro tipo de protena G (Gq).

SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLASMTICOS: CALCIO

El calcio actuar entonces como segundo mensajero unindose a la calmodulina. Este complejo, calmodulina-calcio regula la actividad de diversas enzimas.

SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLASMTICOS: DAG

El DAG se difunde en el plano de la membrana celular y activa a la proteincinasa C (PKC), cuya actividad es dependiente de calcio. La proteincinasa C activada lleva a cabo la fosfoliracin de una gran variedad de protenas intracelulares unidas a la membrana, lo cual produce la respuesta celular.

INTERACCIONES ENTRE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS AMPciclico Y ION DE CALCIO

FACTORES DE TRANSCRIPCIN
Los receptores de hormonas esteroides, hormona tiroidea, vitamina D y los retinoides son protenas ligadoras de DNA soluble que regulan la transcripcin de genes especficos.

BLANCOS FARMACOLGICOSDESCRIPCIN DE SU ESTRUCTURA

Blanco: Receptor intracelular. Estructura: Estructura proteica con un dominio para la unin de compuestos lipoflicos, un dominio central para la unin al DNA y un dominio amino terminal. Ejemplo: receptor para hormonas esteroides.

RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES INICOS

Los receptores de varios neurotransmisores forman canales regulados por agonistas y con selectividad inica en la membrana plasmtica, que se han denominado conductos o canales inicos, para la entrada de ligandos que emiten sus seales al modificar el potencial de membrana celular o la composicin inica.

EJEMPLOS: Colinrgico nicotnico, GABA2 , Gluta Mato, Aspartato, Glicina

BLANCOS FARMACOLGICOSDESCRIPCIN DE SU ESTRUCTURA

Blanco: Canal inico activado por ligando. Estructura: Estructura proteica de la membrana luminal constituida por aminocidos con 12 hlices transmembrana que conducen iones sodio, potasio y cloro al interior de la clula. Ejemplo: receptor gabargico.

Retinoides H. tiroideas

Nitnicos NMDA

Esteroides

INTRACELULARES

CANALES INICOS

GABAA Glicina 5-HT3

RECEPTOR ACOPLADOS A PROTENAS G

ENZIMAS
Adrenrgicos Muscarnicos Dopaminrgicos Histaminrgicos Factor de crecimiento

Tirosina cinasa

, H1 H2 Histaminrgicos

Adrenrgicos

1
2 1 2 3 M1

Opioides

H3

Serotonrgicos

RECEPTOR

Muscarnicos

5-HT1A 5-HT1B 5-HT3

y ms

M2 M3 M4

Colinrgicos
Dopaminrgicos D1 D2 D3 D4 GABArgicos GABAA GABAB Nicotnicos

M5

NN NM

CANALES INICOS
Algunos canales inicos (llamados canales inicos regulados por ligandos) estn directamente relacionados a un receptor y slo se abren cuando este ltimo es ocupado por un agonista. Sin embargo, muchos otros tipos de canales inicos sirven tambin como lugares de accin.

CANALES INICOS
La interaccin puede ser indirecta, cuando involucra la protena G y otros intermediarios, o directa, en la que el propio frmaco se une a las protenas del canal y modifica su funcionamiento. El tipo de interaccin ms sencillo consiste en el bloqueo fsico del canal por parte del frmaco. Ejemplo: los anestsicos locales sobre el canal de sodio regulado por voltaje.

CANALES INICOS
CANALES IONICOS Canal Na+ del tbulo renal Canal K+ regulados por voltaje Canales K+ sensibles a ATP
inicos Bloqueadores

BLOQUEADORES Amilorida

4-aminopiridina
ATP

ENZIMAS
Hay muchos frmacos cuyas dianas son enzimas. Enzima Inhibidores Acetilcolinesterasa Neostigmina Organofosforados Ciclooxigenasa cido acetilsaliclico Xantina oxidasa Alopurinol Enzima conversiva Captopril de la angiotensina Dihidrofolato reductasa Trimetropim

MOLECULAS TRANSPORTADORAS
Generalmente, el transporte de iones y de pequeas molculas orgnicas a travs de las membranas celulares requiere una protena transportadora, dado que las molculas permeables a menudo son demasiado polares (es decir, insuficientemente liposolubles), para penetrar las membranas lipdicas por s mismas.

BLANCOS FARMACOLGICOSDESCRIPCIN DE SU ESTRUCTURA

Blanco: Protena transportadora. Estructura: Protena transmembrana constituida por dos subunidades (con zonas de unin para ligandos), una , una y una . Ejemplo: simportador Na+,K+

TRANSPORTADORES
Transportadores Transportador de colina Captacin 1 de NA Captacin de NA (vesicular) Transportador de cidos dbiles (tbulo renal) Cotransportador de Na+/K+/2Cl- (asa de Henle Bomba de protones Bomba Na+/K+ Inhibidores Hemicolinium Cocana Reserpina

Probenecid
Diurticos de asa Omeprazol Glucsidodos cardicos

ACCIONES FARMACOLGICAS SOBRE PROCESOS FISICOQUMICOS

MODULACIN DEL pH: Acidificante: cloruro de amonio. Alcalinizante: bicarbonato de sodio.

ACCIONES FARMACOLGICAS SOBRE PROCESOS FISICOQUMICOS

Intercambio inico: Colestiramina. Resina de intercambio aninico. Intercambia ion cloro por cidos biliares con carga negativa. Puesto que la resina no se absorbe, el efecto neto favorece la excrecin de cidos biliares.

ACCIONES FARMACOLGICAS SOBRE PROCESOS FISICOQUMICOS

DIURETICOS OSMTICOS: Manitol y urea. Esto se debe a su capacidad para arrastrar agua hacia el lquido tubular. Si la sustancia se filtra despus, pero su reabsorcin es escasa o nula, entonces esta sustancia filtrada incrementar la excrecin de orina.