Patologa ovrica

Dr. Yayo

Ovario
Distintas funciones que inician en vida prenatal y terminan con los ciclos ovricos. C. germinales vulos C. glandulares esteroides gonadales.
Regulado por LH y FSH (gonadotropinas)

C. de la granulosa estrgenos C. de la teca (parte externa) andrgenos

Patologa ovrica
Origen en el periodo prepuberal o prenatal: Hiperandrogenismo ovrico o SOPQ.

Hiperandrogenismo en la infancia y en la adolescencia

Sntesis de andrgenos:
Ovario Suprarrenales Tejidos diana (piel, msculo y t. adiposo)

El exceso afecta tejidos diana

Hirsutismo Acn Trastornos menstruales Virilizacin

Intensidad y aparicin dependen de origen del exceso.

Biosntesis andrognica COLESTEROL P450scc PREGNENOLONA 3BHD PROGESTERONA

1. Rompiendo la cadena lateral del colesterol 2. Pregnenolona 3. Sigue 2 vas 1. Va esteroides A5 que por accin de P450c17 2. 17-OH-pregnenolona 3. Dehidroepiandrosterona (DHEA) 1. Va esteroides A4 inicia convirtiendo pregnenolona a progesterona por 3BHD 2. Por accin de P450c17 3. 17-OH-progesterona 4. Androstendiona

17-hidroxilasa 17-OH-PREGNENOLONA 17-20 liasa 17-OH-PROGESTERONA

DHEA

ANDROSTENDIONA

DHEA-S

3BHD hidroxisteroide deshidrogenasa

Biosntesis andrognica en respuesta a hormonas hipofisarias

Va comn de ovario (LH) y suprarrenal (ACTH)
C. de la Teca bajo estmulo De LH Segregan Androstendiona y testosterona

Androstendiona Aromatizada por c. de la granulosa

Estimuladas por FSH

Producen estrgenos

Biosntesis andrognica
Sntesis de andrgenos varia durante el ciclo, siendo mnima en la fase folicular (1-8da) Suprarrenal
Zona reticular sintetiza DHEA y DHEAS (nica en SR) Produccin mnima de andrgenos en infancia Adrenaquia fisiolgica
A los 6-8 aos Incremento gradual de DHEA y DHEAS

Transporte en plasma de andrgenos

SHBG (SEX HORMONE BINDING GLOBULIN)
Principalmente testosterona y estradiol.
Albumina transporta una fraccin menos importante

En la pubertad disminuye:
Ligeramente en nias. Marcadamente en nios.

Disminuyen su sntesis:
Andrgenos, insulina, GH, glucocorticoides

Aumentan su sntesis:
Estrgenos y hormona tiroidea.

Transporte en plasma de andrgenos

1% de testosterona en forma libre y activa
Se une a receptor andrognico en las c. diana

Su aumento por disminucin de SHBG es causa de formas de HIRSUTISMO en la mujer.

Regulacin de la actividad andrognica

Por tejidos diana Especialmente en piel por 2 protenas:
Receptor andrognico. Enzima 5a reductasa
Andrgeno ms activo y con mayor afinidad

Testosterona

5aR

Dihidrotestosterona (DHT)

Regulacin de la actividad andrognica

Piel pubiana andrgeno dependiente.
Genitales externos no.

Hirsutismo idioptico
A veces la actividad cutnea de 5aR esta aumentada c/nivel srico normal de testosterona. DHT desde androstendiona y testosterona

En folculo piloso
Lugar especfico de unin de andrgenos Excesiva estimulacin andrognica hirsutismo

Metabolismo de los andrgenos a nivel cutneo

Cara, cuello, tronco, Ms, vello pbico y axilar. G. sebceas estimuladas por andrgenos y GH
Acn durante la adolescencia.

Unidad pilosebcea prepuberal (UP)

Unidad inicial de la zona andrgeno-dependiente. Transforma vello en pelo terminal o folculo sebceo. > UP en hombre; > densidad de pelo terminal.

Hirsutismo relacionado con:

Sensibilidad > c. diana a los andrgenos Actividad > de 5aR

Metabolismo de los andrgenos a nivel cutneo.

Piel convierte:
Testosterona en DHT DHEA y androstendiona en testosterona y DHT

La sensibilidad perifrica y el grado de actividad metablica sern los responsables de la sintomatologa clnica

Fisiopatologa del hiperandrogenismo

Gnesis del hiperandrogenismo: 1. secrecin de AND glandular o extraglandular. 2. produccin extraglandular de AND por de conversin perifrica de precursores esteroideos. 3. disponibilidad de AND con actividad biolgica. 4. sensibilidad de t diana a los AND o de actividad enzimtica en piel.

Fisiopatologa del hiperandrogenismo

Vara segn la edad.
Prepuberalorigen suprarrenal. Peripuberal y postpuberalovrica

CC se instaura lento y progresivo, siendo difcil distinguir el origen ovrico o suprarrenal Rpida evolucin si es asociado a:
Sx de Cushing Tumores ovricos o suprarrenales

Etiologa del hiperandrogenismo en infancia y adolescencia.

Hiperandrogenismo suprarrenal
Funcional: Asociado a pubarquia precoz (periodo prepuberal) Asociado a hiperandrogenismo ovrico (adolescencia) Formas tardas de hiperplasia suprarrenal congnita: Dficit de 21-hidroxilasa Dficit de 3B hidroxisteroide deshidrogenasa Dficit de 11B hidroxilasa Sx Cushing Hiperandrogenismo ovrico (adolescencia) Primario: Disregulacin ovrica Secundario: Enfermedades suprarrenales virilizantes Bloqueo de la esteroidognesis ovrica Sx de insulino resistencia

Etiologa del hiperandrogenismo en infancia y adolescencia.

Hiperproduccin perifrica de andrgenos Obesidad (produccin glandular de andrgenos normal o aumentada) Idioptico (produccin glandular de andrgenos normal) Hiperandrogenismo tumoral

Administracin de frmacos
No andrognicos: Fenitona, minoxidil, diazxido, ciclosporina, psoralenos, penicilamina, corticoides, metirapona, fenotiacinas, acetazolamida y hexaclorobenceno Con potencia andrognica propia: esteroides anablicos, danazol, testosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS)

Hiperandrogenismo prepuberal
Pubarquia precoz Aparicin de vello pubiano antes de los 8 aos en ausencia de desarrollo mamario. Causa ms frecuente en este periodo.

Hiperandrogenismo prepuberal
PP aislada:
Aceleracin transitoria de talla y maduracin sea s/afectar progresin de pubertad ni a la talla final.
No es por hiperplasia suprarrenal congnita

desarrolla hiperandrogenismo ovrico postmenarca.

Disfuncin ovulatoria aunque los ciclos siguen regulares (cuadro previo al hiperandrogenismo ovrico) Acompaado de:
Hiperinsulinismo ( IGFBP-1 y SHBG) Perfil lipdico aterognico (HDL bajo y TGS y LDL altas)

Hiperandrogenismo prepuberal
Bajo peso al nacer presentan >riesgo de:
Hiperinsulinemia Disfuncin ovulatoria Hiperandrogenismo ovrico e hiperandrogenismo suprarrenal en adolescencia Cuando se recupera rpido la talla y peso.

Madre con DMG, perfil lipdico alterado, DM2 Polimorfismo en:

Receptor de andrgeno Gen codificante de la enzima aromatasa (estrgenos)

Hiperandrogenismo en adolescencia
SOPQ
Hiperandrogenismo ovrico funcional. Sx Stein-Leventhal (formas completas). Causa ms frecuente. 3% poblacin femenina en edad frtil.

Hiperandrogenismo en adolescencia
Criterios (necesarios 2/3 para el dx)
Oligo-ovulacin o anovulacin crnica Signos clnicos o bioqumicos de hiperandrogenismo Ovarios poliqusticos en USG

Hiperandrogenismo en adolescencia
Se puede acompaar de:
Obesidad Hiperinsulinismo / resistencia a la insulina Perfil lipdico aterognico. Elevacin de marcadores de inflamacin crnica (IL6 y PCR) Concentracin baja de adiponectina Aumento depsito de grasa en abdomen.

Hiperandrogenismo en adolescencia
Podra considerarse parte del Sx metablico:
Pro-inflamatorio Pre-DM2 Pre-enfermedad vascular

Prevalencia elevada de carcinoma endometrial.

Papel etiolgico de la insulina

Insulina aumenta produccin de andrgenos ovricos y suprarrenales:
Inhibe sntesis heptica de SHBG Aumento de testosterona libre y activa.

Papel etiolgico de la insulina

Hiperandrogenismo suprarrenal

Hiperinsulinismo Insulino resistencia (+/- sobrepeso)

Hiperandrogenismo ovrico

Bajo peso al nacer con recuperacin postnatal

Polimorfismos genticos

Hirsutismo, acantosis. Disfuncin ovulatoria. Distribucin central grasa. Dislipemia. Alteracin adipocitocinas Neutrofilia

Dx diferencial hiperandrogenismo
Sospecha en adolescentes con:

Hirsutismo Acn Obesidad Irregularidad menstrual

Instauracin rpida de virilizacin. Clitoromegalia Atrofia mamaria Rasgos cushingoides

Descartar tumores productores de andrgenos:

Dx diferencial hiperandrogenismo
Evaluacin clnica:
Calcular IMC Oligomenorrea (ciclos >45 das) Amenorrea (ausencia 3 meses consecutivos) Hemorragia uterina disfuncional (ciclos prolongados, con intervalos < de 15das) Edad de la menarca
Existen irregularidades menstruales frecuentes en los primeros 2 aos de la primera regla sin ser patolgico.

Dx diferencial hiperandrogenismo
Grado de hirsutismo (Ferriman y Gallwey)
Puntuacin 0-4 9 reas con UP sensibles a andrgenos. > 8 puntos = patolgico.

Dx diferencial hiperandrogenismo
USG-criterios sugestivos poliquistosis ovrica:
Incremento de volumen ovrico. Reforzamiento del estroma ovrico. Quistes en periferia del ovario.

Diferenciar del ovario multifolicular

Muy frecuente en adolescentes No patolgico (> folculos de los normales)

Realizar en fase folicular

Evaluacin hormonal basal

Determinaciones en fase folicular o despus de 2 meses de amenorrea.
Gonadotropinas Andrgenos (testosterona total. androstendiona, DHEAS), 17-OHP, SHBG ndice de andrgenos libre = testosterona libre
Testosterona total/SHBG X 100

Cortisol, prolactina, glucemia, insulinemia

Evaluacin hormonal basal

Prolactina y cortisol normal
Descarta hiperprolactinemia y Sx Cushing

Andrgenos, SHBG y gonadotropinas normales

Se excluye causa suprarrenal u ovrica del exceso de andrgenos. Pb hirsutismo idioptico.

Evaluacin hormonal basal

Testosterona total >200ng/dl
Descartar tumor virilizante

DHEAS >600ug/dl
Descartar tumor suprarrenal

Nivel normal de testosterona total no descarta origen ovrico del exceso de andrgenos
Calcular ndice de andrgeno libre Calcular SHBG (nivel bajo determina aumento de testosterona libre)

Evaluacin hormonal basal

De origen suprarrenal
DHEAS elevado

De origen ovrico
Androstendiona y testosterona elevado LH elevada Cociente LH/FSH >2 Disminucin concentracin de SHBG

Evaluacin hormonal basal

Diagnostico insulino-resistente
Insulina basal superior a 18U/ml Cociente glucosa /insulina <7

Diagnstico etiolgico y evaluacin del grado de resistencia insulnica

Prueba de ACTH
En periodo prepuberal 2 entidades:
Pubarquia precoz aislada Forma tarda de hiperplasia suprarrenal congnita.

En adolescente Para descartar forma tarda de hiperplasia suprarrenal congnita, cuando 17-OHP es =/> 200mg/dl En fase folicular o despus de 2 meses de amenorrea.

Diagnstico etiolgico y evaluacin del grado de resistencia insulnica

Estimulacin con agonistas de GnRH
Determinacin basal y a las 24h de 17-OHP Descartar origen ovrico de exceso de andrgenos. Evala respuesta gonadal y gonadotropinas hipofisarias
Origen ovrico: Se encuentran elevadas

Hiperandrogenismo mixto
Hiperrespuesta de test ACTH y estimulacin con agonistas de GnRH

Diagnstico etiolgico y evaluacin del grado de resistencia insulnica

Hiperandrogenismo suprarrenal funcional
Respuesta exagerada de la suprarrenal sin defecto enzimtico. Resultados del test de ACTH

Diagnstico etiolgico y evaluacin del grado de resistencia insulnica

Tolerancia oral a la glucosa:
Obesas, ant. pubarquia precoz, bajo peso al nacer 1,75g/kg de glucosa, mximo 75g Aun si insulinemia y el cociente G/I sea normal. Pico de insulina >150U/ml resistencia a insulina Glucosa >140 y <200mg/dl a las 2hIntolerancia a la glucosa Glucosa >200mg/dl a las 2hDM2

Tratamiento
Origen suprarrenal
Glucocorticoides

Pubarquia precozno est indicado tratamiento. Suprarrenal funcional

Adolescentes con prueba ACTH normal Aun sin defecto enzimtico de esteroidognesis suprarrenal. Glucocorticoides
Si, dexametasona frena andrgenos.

Tratamiento
Origen ovrico
Anticonceptivos orales + sensibilizante de insulina
Estroprogestgenos + metformina

Metformina
Reduce nivel insulina Actividad de P450c17 ovrico y suprarrenal Reduce nivel de andrgenos circulantes Mejora dislipidemia Restablece la ciclicidad menstrual y funcin ovulatoria.

Tratamiento
Metformina
In vitro
Estimula tirosincinasa de la subunidad b del receptor de insulina Efecto inhibidor directo sobre la esteroidognesis ovrica.

Efecto secundario: GI (diarrea y dolor abdominal) transitorio

Se obvia si el tratamiento se da gradualmente

Tratamiento
Metformina + flutamida
En adolescentes y jvenes. Ms eficaz juntos en:
Reducir hiperinsulinismo e hiperandrogenismo (disminuyendo riesgo de DM y enf cardiovascular) Corregir dislipidemia Normalizar funcin ovulatoria Reduce masa grasa total(abdominal) y aumenta masa magra sin cambios significativos en peso corporal

Tratamiento
Flutamida
Bloqueante del receptor de estrgenos Carece de actividad progestgena, atrognica, corticoidea o antigonadotrpica. Pocos efectos adversos
Hepatitis fulminante a dosis 10 veces superior

Tratamiento esttico
El mximo efecto del hirsutismo se obtiene 912 meses despus
Ciclo biolgico del crecimiento del pelo.

Crema eflornitina al 11.5%

Reduce crecimiento del pelo facial Inhibiendo la migracin, proliferacin y diferenciacin del pelo. Absorcin cutnea del 1% y se elimina va renal No fotosensibilidad ni dermatitis de contacto.

Tratamiento en embarazadas
Glucocorticoides contraindicados. Estroprogestgenos + metformina + flutamida
Mantiene efectos beneficiosos del tx combinado sobre los parmetros endocrino-metablicos Disminuye adiposidad central, aumentando masa magra.

Drospirenona: anlogo de la espironolactona con actividad antimineralcorticoide y antiandrognica

Prevencin del desarrollo de SOPQ

Metformina
En monoterapia en adolescentes y nias prepuberales con historia de pubarquia precoz. Dosis bajas
425mg/da en prepuberales 850mg/da en adolescentes

Mejora perfil endcrino-metablico y composicin corporal y marcadores de riesgo CV Evita desarrollo de hiperandrogenismo clnico

Tratamiento
Espironolactona
Interfiere en la unin de la DHT con su receptor Minimiza efecto andrognico en crecimiento de pelo. Asociado a estroprogestgenos por determinar irregularidades menstruales.

Tratamiento hirsutismo idioptico

Antiandrgenos a dosis de origen ovrico Inhibiddores de la 5aR (finasterida)
5mg/da Con xito en adultas

Duracin de antiandrgenos en el HANDO

Mnimo 2 aos combinado con sensibilizantes de insulina y antiandrgenos

Tratamiento de hiperandrogenismo
Frmaco Dexametasona (Decadran 0,5mg) Dosis Modo de accin Indicaciones 0,25mg/da Supresin Depender de la causa andrgenos HANDS por hiperplasia suprarrenal del exceso. suprarrenal congnita

Paciente con talla definitiva

Metformina (Dianben 850mg) Metformina asociada a flutamida (flutamida 250mg) Estroprogestgenos orales (Yasmin) 850mg/da Aumenta sensibilidad a insulina, induce ovulacin Aumenta sensibilidad a insulina, antiandrgeno Supresin gonadotropinas HANDO funcional

850mg/da 62,5mg/da 1comp/da 21 das

HANDO funcional

HANDO funcional con riesgo de embarazo Asociacin de etinil-estradiol y drospirenona HANDO funcional con riesgo de embarazo Etinil rstradiol y norelgestromin Hirsutismo idioptico

Estroprogestgenos transdrmicos (Evra) Finasterida (Proscar 5mg)

1 parche/sem 3 sem 5mg/da

Supresin gonadotropinas Inhibidor de 5aR

En conclusin
HANDO funcional (SOPQ); causa + frecuente de exceso andrognico en adolescentes. Antecedente de pubarquia precoz y bajo peso al nacer, son fx de riesgo para HANDO Tx HANDO dirigido a:
Problemas cosmticos Alteraciones menstruales derivadas del exceso de AND Normalizar parmetros endocrino-metablicos y CV

Consecuencias de hiperandrogenismo ovrico

Prenatal Infancia Reproductivas Pubarquia precoz Adolescencia Adulto Postmenopausia Irregularidades menstruales Hirsutismo acn Abortos repetitivos Infertilidad

Metablicas

Bajo peso al nacer

Insulino resistencia Sobrepeso/ obesidad Dislipidemia Intolerancia a la glucosa DM2 Enfermedad cardiovascular

Oncolgicas

Carcinoma endometrial

En conclusin
Metformina
1ra eleccin HANDO Asociacin con antiandrgeno a dosis bajas.
Normalizacin de hirsutismo. De alteracin endocrino-metablica Composicin corporal. Anovulacin crnica.

Efectos mediante la normalizacin de la funcin ovrica.

En conclusin
En embarazadas la adicin de un AO mantiene la eficacia combinada con metformina y flutamida sobre:
Composicin corporal Parmetros endocrino-metablicos Marcadores de riesgo CV