ANTIBITICOS

Y SUSTANCIAS QUIMIOTERAPUTICAS

Quimioteraputicos
Historia:

Ehrlich (1900-1915) : balas mgicas. Concepto de quimioterapia Domagck (1932-1935): primer quimioterpico de sntesis (sulfamidas). Woods (1940): descubre mecanismo de accin. Fleming (1929) descubre la accin de la penicilina (primer antibitico = quimioterpico natural). Chain y Florey (1940) descubren su mecanismo de accin Waksman (1944) descubre la estreptomicina

Antimicrobianos
Antimicrobiano Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyndolos Quimioteraputico Sustancia qumica producida de manera sinttica que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos. Antibitico Sustancia qumica producida por un microorganismo, que puede ser modificada o sintetizada qumicamente, y que es capaz de inhibir el crecimiento microbiano a bajas concentraciones.

Prontosilo Penicilina

Caractersticas de un quimioterapetico ideal

Toxicidad selectiva (bala mgica) Microbicida (pero existen microbiostticos) No desarrollen resistencia De amplio espectro No alergnico ni con efectos secundarios Activo en plasma y tejidos durante el tiempo necesario. Soluble en agua

Quimioterapeticos sintticos: sulfamidas

Mecanismo de accin: Anlogos del cido p-aminobenzoico (PABA), compiten por la enzima que cataliza la sntesis del dihidropteroico dentro de la ruta que produce el tetrahidroflico (THF)

Accin bacteriosttica

Los procariotas son sensibles porque utilizan PABA para sintetizar THF.
Los eucariotas son resistentes porque carecen de la ruta y se aprovisionan de flico con la dieta

Quimioteraputicos
Interferencia con el metabolismo...
Sulfonamidas y Trimetoprim: interfieren con el metabolismo del cido flico, que es un precursor de la sntesis de purinas, pirimidinas y aminocidos. Se bloquea la sntesis de cidos nucleicos y pared celular.

Se usan generalmente combinados, ya que producen un efecto sinrgico, en infecciones respiratorias, urinarias y gastroenteritis por Shigella y Salmonella.

Quimioteraputicos Sintticos

Sulfonas Inhibidor competitivo del PABA En tratamiento de la lepra (M. leprae) Isoniazida (INH) Anlogo estructural de nicotinamida y piridoxal Bactericida a bajas concentraciones frente a (M.tuberculosis) Mecanismo Como antimetabolito de nicotinamida y piridoxal Desorganiza los cidos miclicos de la pared celular

Quimioteraputicos sintticos que inhiben la sntesis de DNA: Quinolonas y Nitroimidazoles

1. Quinolonas, (cido nalidxico):
Se unen a la DNA girasa, (super-enrrollamiento del DNA). Inhibe la replicacin del DNA. Fluoroquinolonas, como ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina Son antibiticos de amplio espectro y se utilizan en infecciones urinarias y en infecciones por Escherichia coli y Salmonella (G-).

2. Nitroimidazoles:
El grupo Nitro es reducido por una protena de bacterias anaerbicas. El compuesto reducido produce ruptura del DNA. Son activas frente a anaerobios y protozoos.

ANTIBITICOS

Antibiticos

Clasificacin por estructura qumica: -Lactmicos Antibiticos que contienen carbohidratos. Lactonas macrocclicas. Quinonas y compuestos relacionados. Antibiticos peptdicos y con aminocidos. Hetrocclicos del N. Heterocclicos del O. Aromticos. Alifticos. Etc.

Antibiticos y quimioteraputicos
Clasificacin por su espectro de accin

Clasificacin de los antibiticos segn su sitio de accin

Antibitico que interfieren con la biosntesis de la pared celular Antibitico que actan sobre la membrana celular Antibitico que inhiben la sntesis de protenas Antibitico que actan sobre la sntesis de cidos nucleicos Quimioteraputicos que inhiben una ruta metablica (c. Flico)

Inhibidores de la pared celular.

Fosfomicina (fosfonomicina). Cicloserina. Vancomicina. Ristocetina. Bacitracina A. Antibiticos b-lactmicos. Penicilinas. Cefalosporinas. Tienamicina. Moxalactam. Clavulnico. Aztreonm.

-Lactmicos

Grupo N-acil

Anillo b lact- Anillo tiazolidino mico

cido 6-aminopenicilnico

Estructura de las penicilinas: observa el ncleo bsico de APA, unido al radical acilo (en azul). Cambiando qumicamente este radical (R) se obtienen las penicilinas semi-sintticas

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

Antibiticos -lactmicos

Producidos por cepas del hongo Penicillium Penicilina natural (penicilina G o Benzil-penicilina). Radical R=bencilo Penicilinas semi-sintticas: sustituyendo R de la natural por R obtenidos qumicamente: Penicilinas resistentes a pencilinasas y a cidos Penicilinas de amplio espectro (ampicilina, amoxicilina) Penicilinas anti-Pseudomonas (ej.: carbenicilina)

Mecanismo de accin
Penicilinas y otros -lactmicos

Bactericidas sobre bacterias en crecimiento en medio hipotnico Inhiben la transpeptidacin (entrecruzamiento) de la PG (se unen a las PBPs = autolisinas) Se acumulan precursores de la PG sin entrecruzar Se activan otras autolisinas que hidrolizan la PG maduro previo El efecto final en medio hipotnico: la bacteria sufre lisis osmtica

Cefalosporinas y cefamicinas

Comparten el ncleo de cido 7-amino-cefalospornico Cefalosporinas: producidas por hongos del gnero Cephalosporium Cefamicinas: producidas por actinomicetos Existen varias generaciones, mayoritariamente semi-sintticas, sustituyendo R1 y R2

Antibiticos polipeptdicos:

Antibiticos que actan sobre la membrana celular.

Polimixinas Tirocidina A y Gramicidina S. Ionforos. Valinomicina. Granamicina A

Antibiticos polinicos.

Nistatina Anfotericina

Nistatina

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Antibiticos que interfieren en la biosntesis de protenas

A nivel del reconocimiento del aa-tRNA en el sitio A del ribosoma Introduccin de errores en la lectura del mRNA Inhibicin de la reaccin de formacin del enlace peptdico Inhibicin de la translocacin del peptidil-tRNA desde el sitio A al sitio P del ribosoma Bloqueo de factores de alargamiento

Antibiticos que interfieren en la biosntesis de protenas.

Inhibidores de la fase inicial del alargamiento (reconocimiento y entrada al aa-tRNA al sitio A del ribosoma) Tetraciclinas Inductores de errores en la lectura del mRNA. actan en la subunidad 30S del ribosoma Aminoglucsidos. Estreptomicina. Kanamicina. Amikacinas. Neomicina. Gentamicina.

Kanamicina

Inhibidores de la sntesis de protenas. Inhibidores de la fase de alargamiento: tetraciclinas

Bacteriostticos de amplio espectro: frente a Gram positivas, Gram-negativas, Ricketsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas Producidas por cepas de Streptomyces Mecanismo: hacen que la unin del aa-tRNA al sitio A del ribosoma sea inestable impide el alargamiento. Las bacterias acumulan de forma suicida estos antibiticos.

Inhibidores de la sntesis de protenas Inductores de errores en la lectura del mRNA: Aminoglucosdos

Bactericidas de amplio espectro Producidos por cepas de Streptomyces y otros actinomicetos Mecanismo: se unen a los polisomas, provocando errores en la lectura del mRNA se van acumulando protenas defectuosas, entre ellas protenas de membrana anmalas Hoy se usan poco, pero la estreptomicina fue el primer antibitico eficaz contra la tuberculosis

Inhibidores de la Sntesis de protenas Antibiticos inhibidores de la formacin del enlace peptdico y la translocacin.
Actan sobre la unidad 50S del ribosoma: Cloranfenicol (peptidiltransferasa, transpeptidacin)
Inhibidores

de la translocacin. Macrlidos: Inhibe translocacin tRNA sitio A a sitio P ej. Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina Lincosamidas: ej. Clindamicina

Eritromicina

Inhibidores de los factores de alargamiento.

Tiostreptn cido fusdico. Kirromicina. Pulvomicina.

Efecto de los antibiticos

Antibiticos que interfieren en la sntesis de los cidos nucleicos.

Inhibidores de la funcin del DNA. Actinomicina D (Dactinomicina). Mitomicina C. Novomicina. Coumermicina. Inhibidores de la transcripcin. Rifamicinas. Estreptolidigina.

Inhibidores de la transcripcin en bacterias: rifamicinas

Producidas por Streptomyces mediterranei Buena actividad frente a Gram positivas y frente a

Mycobacterium tuberculosis

Prototipo natural: rifampicina, de la que se obtienen derivados semisintticos (rifampina) Mecanismo: se unen a la subunidad de la RNA-polimerasa bacteriana, inhibiendo el inicio de la transcripcin

RIFAMPICINA

Resistencia hacia los antimicrobianos.

Natural. Cepa silvestre, la resistencia suele ser alguna estructura de la bacterias que acta como barrera (ME) Adqurida. Mutacin en un gen cromosmico. Introduccin de un plsmido R de resistencia

Mecanismos bioqumicos implicados en la resistencia a antibiticos.

Disminucin de la permeabilidad hacia el antibitico. Inactivacin enzimtica del antibitico. Modificacin del sitio blanco sobre el que acta el antibitico. Sntesis de enzimas resistentes.

Mecanismos de resistencia a antibiticos

Gentica y diseminacin de la resistencia a antibiticos

Resistencia a antibiticos

Generacin de Antibiticos
TETRACICLINAS
PRIMERA GENERACION Naturales

SEGUNDA GENERACION Semisintticas:

Clortetraciclina. Oxitetraciclina HCL. Demeclociclina HCL.

Metaciclina. Doxiciclina. Minociclina.

Sintticas

Tetraciclina HCL.

TERCERA GENERACION Glicilciclinas.

Tigeciclina (9-tbutilglicilamido derivado de la minociclina).

Mtodos de evaluacin de los antibiticos

Dilucin en tubo

Mtodos de evaluacin de los antibiticos (2).

Kirby-Bauer Difusin en placa

Mller-Hinton

Mtodos de evaluacin de antibiticos (3).

Dilucin en placa