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Semana del 25 al 28 de septiembre

ENVEJECIMIENTO CELULAR

Definicin Accin y efecto de envejecer

Genera Senescencia
Deterioro del metabolismo

Caractersticas del envejecimiento

Determina la longividad de la especie
Especie humana 121aos

Influenciado por
Ambiente Alimentacin

Presencia de procesos como

Cncer Infarto al miocardio

Causa del envejecimiento

Exocitotoxicidad
Perdida del bloqueo de magnesio de los receptores de NMDA El Ciclo de la disfuncin

mitocondrial y la excitotoxicidad

Reduccin del potencial de reposo de membrana

Influjo de calcio

El Ciclo de la disfuncin mitocondrial y la excitotoxicidad

Reduccin de energa

Activacin de NOS

Disfuncin mitocondrial

Aumento del ROS

NMDA: N-metil-D aspartato ROS: Especies de Oxigeno Reactivo NOS:Sintetasa de Oxido Nitrico

Causa del envejecimiento

Deficiencia en el suministro de energa
Importante par mantener funciones dependientes de ATP
Funcionamiento neuronal, afectando la Na+/K+-ATPasa
Deficiencia del funcionamiento mitocondrial

Causa del envejecimiento

Factores de crecimiento

Desencadenada por la insuficiencia de ciertos factores de crecimiento

Causa del envejecimiento

Prdida de la homeodisnamia
Aumento de la concentracin citosolica de calcio por Influjo anormal

Deficiente acumulacin mitocondrial

Transportador dependiente del potencial de su membrana

Teora del dao oxidativo

El metabolismo genera ROS metabolizados: Por la mitocondria. Seales fisiolgicas Cuando el proceso es ineficiente: Produce dao en la clula
Lpidos Protenas cidos nucleicos

Teora del dao oxidativo

Teora de inestabilidad gnica debido al dao por uso

Se produce una alteracin celular que causa mutaciones puntuales progresiva, donde se afecta principalmente a:

RE y la sntesis de protenas
Protenas defectuosas

Teora del dao al genoma mitocondrial

el ADN nuclear tiene una tasa de mutacin que es 10 a 20 veces ms lenta
Al daarse el ADN mitocondrial produce Defectos en la produccin de energa Aumento de la produccin de ROS por fallas en el sistema de transporte de electrones. Induccin de apoptosis.

Teora del acotamiento de los telmeros

Los telmeros se acortan en cada replicacin del genoma nuclear, al dejarse de sintetizar, termina la posibilidad de su regeneracin en los nuevos ciclos celulares.
Los telmeros necesarios para continuar sucesivas replicaciones.

Teora del envejecimiento programado genticamente

Se piensa que existen genes que codifican protenas de esos genes que determinar el momento de la senescencia de destruccin celular debe iniciar.

APOPTOSIS: Muerte celular programada

Apoptosis o Muerte Celular Programada - MCP

Mecanismo fisiolgico normal de muerte celular, que desempea un papel fundamental en el mantenimiento de los tejidos adultos y en el desarrollo embrionario

La apoptosis durante el desarrollo embionario

Eliminar clulas producidas en exceso o que formen estructuras transitorias

Como ocurre durante el desarrollo del sistema nervioso, formacin de dedos, degeneracin cola

La apoptosis en organismos adultos

Control de recambio celular en tejidos de rpido recambio como el hgado, epitelios y el sistema inmune Eliminacin de clulas alteradas, potencialmente peligrosas en infecciones y clulas con dao en el ADN

Mecanismo de activacin de la apoptosis

Cicl AyB

CDK1

APC
p16INK4A p15INK4A p18INK4A p19INK4A

Cicl AyB

INK4

E2F

CDK1

CIP

Cicl D
(D1 al D3)

CDK 2y4

p53 P P
E2F6

Cicl E

CDK6

P
p27INK4A

Cicl AyE

KIP

p21INK4A

p53

CDK2

Fases de la apoptosis
Decisin
Activacin de receptores Desequilibrio entre factores inductores e inhibidores

Ejecucin
Temprana: activacin de proteasas y endonuclerasas Intermedia: fragmentacin del ADN Tarda: Emisin de cuerpos apoptticos

Fagocitosis
Destruccin de fosfatidilserina (PS)

Degradacin y presentacin de antgeno

Evita liberacin de componentes intracelulares de inflamacin TGFb

Fases de la apoptosis

Cambios producidos en la clula cuando se produce la apoptosis

Desencadenantes de apoptosis

Caspasas como mecanismo de apoptosis en las clulas humanas

Tambin se conocen como cistein proteasas especficas de aspartato y se expresan como proenzimas (zimgenos)
Presentan 3 dominios: 1. Prodominio terminal 2. Subunidad larga (p20) que contiene el sitio activo 3. subunidad pequea (p10) en el C-terminal

Mecanismo de activacin de las caspasas

Activacin por otras capasas Activacin por va extrnseca (inducida por proximidad)

Los sustratos que se requiere para la activacin de las capasas son:

Componentes del citoesqueleto y ncleo Protenas que participan en transduccin de seales

Asociacin de una subunidad reguladora

Caspasa activa

Activacin por va intrnseca

(por una subunidad reguladora)

Activacin por otra caspasa

Activacin de una procaspasa

Cadena de caspasas
Unin con otra preactivada El Asp separa el prodomino de p20

Activacin por la autocatlisis Utilizado para activacin de las caspasas efectoras de prodominio corto. Es un mtodo til para amplificar e integrar las seales proapoptticas,

caspasa8
Activacin inducida por proximidad

Fas

Fas: protenas de superficie, receptor de apoptosis Va de los receptores de muerte Receptores de muerte como fas se agregan y forman un complejo de sealizacin de membrana. El complejos de procaspasa-8 aumenta la concentracin local de zimgeno. La actividad intrnseca de la proteasa de la procaspasa-8 activan unas a otras.

Cofactor de proteinas Caspasa-9

Apaf-1

Asociacin con una subunidad reguladora

Citocromo C

el mecanismo de activacin ms complejo es el utilizado por la caspasa-9. el procesamiento proteoltico de la procaspasa-9 tiene un efecto mnimo en su activacin. El citocromo c y Apaf-1 se asocian en un proceso ATP dependiente y la oligomerizacin de Apaf-1 recluta procaspasas-9 formando el apoptosoma. La activacin de la caspasa-9 es debida a un cambio conformacional, no a exclusivamente a la protelisis.

Efecto de la formacin del complejo caspasa3-6-7

La caspasa-3 es la ltima responsable de los efectos apoptticos junto con las caspasas-6 y 7. Estas 3 caspasas ejecutoras causan el fenotipo apopttico:
1) 2) 3) Fragmentacin de DNA Alteraciones de la membrana plasmtica Translocacin PS

2.1 Accin sobre el citoesqueleto

Actan sobre actinas, de las uniones focales que unen a la clula con su matriz extracelular, haciendo que se pierda el contacto y la seal de sobrevicenca
Ejemplo del proceso es la accion de la caspasa 3 sobre la gelsolina

Translocacin de Fosfatidilserina
La fosfatidilserina se ubica normalmente en la cara interna de la membrana plasmtica Es translocada hacia la cara externa. Dependiente de las caspasas

Inhibicin de caspasas
Protenas inhibidoras de apoptosis (IAP).
Inhiben caspasa 3 y 7 activa y procaspasa-9.

Para que se desencadene la apoptosis debern inhibirse a las IAP

Ej- smac/DIABLO

Mecanismo de apoptosis en clulas humanas

Via intrnseco

Cambios en la integridad de las mitocondrias Liberacin del Citocromo C

Mecanismo de apoptosis en clulas humanas

Va extrnseca

Seales externas (Fas) a un receptor de muerte en la superficie celular TNFR Requiere trimerizacin del receptor para la transduccin de la seal.

Cambios celulares ocurridos durante la apoptosis

1. 2. 3. 4. 5. 6. Prdida de contactos celulares y estructuras de membrana (microvellosidades) Formacin de protuberancias Prdida de turgencia (lquido celular e iones) Actividad de flipasa (transloca fosfatidilserina a capa externa de MP) Condensacin de la cromatina Desensamblado de lmina nuclear (fosforilacin de laminas) y fragmentacin del ncleo Dilatacin del RE y fusin con la MP Formacin de cuerpos apoptticos Fagocitosis de organelos intactos y fragmentos nucleares

7. 8. 9.

Cambios celulares ocurridos durante la apoptosis

Clula normal Clula apoptotica

Consecuencias de la Apoptosis
Aparecen los cuerpos apopticos al fragmentarse la clula y aparecer en la cara externa de la membrana plasmatica de la fosfatidilserina (PS). Las clulas fagocticas:
Fagocitan a los cuerpos apoptticos al reconocen PS Producen mediadores anti-inflamatorios Evita la liberacin del material intracelular al espacio extracelular Permite muerte celular sin inflamacin ni provocar dao a clulas adyacentes