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Recin nacido a trmino, parto sin complicaciones; presenta posteriormente retardo mental, hiperactividad y olor rancio. Diagnstico probable: Fenilcetonu ria Ejecutivo estresado vuelve a casa luego de un da de trabajo pesado. Consume 7 u 8 Martinis en rpida sucesin antes de cenar y desarrolla hipoglicemia. Mecanismo? Aumento de NADH evita gluconeogenesis, al desviar piruvato en lactato y oxaloacetato a malato Alcohlico desarrolla rash, diarrea y alteracin del estado mental. Qu deficiencia vitamnica es ms probable?

B3: pelagra Hombre de 51 aos presenta manchas oscuras en sus escleras y ha notado que su orina se torna negra con el tiempo. Diagnstico probable: Alcaptonu ria Varn de 25 aos se queja de severo dolor de pecho, tiene xantomas en tendones de Aquiles. Cul es la enfermedad y dnde est el defecto? 3/13/13 Hipercolesterolemia familiar. Receptor LDL

BIOLOGA MOLECULAR

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GLUCONEOGE NESIS

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GENTICA

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DESORDENES MENDELIANOS Mutaciones genticas nicas. Mutacin puntual: Sustitucin de nucletido nico. Sinnima: (silente) Codn para el mismo aminocido. Prdida de sentido (missense): nuevo codn: cambio de aa. Sin sentido(nonsense): codn de stop: protena truncada Mutacin de cambio de forma (frameshift) Insercin o delecin de bases: cambio en el marco de lectura del DNA. Localizacin de mutaciones: Regin codificadora del ADN: Secuencias aa anormales, disminucin en produccin de protena, protena truncada o anormalmente plegada, funcin alterada o perdida. Regin promotora o amplificadora: Interferencia con factores de transcripcin: menor transcripcin. 3/13/13

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Hipercolesterolemia familiar Enfermedad gentica ms comn: 1/500, Cr. 19: receptor LDL I: no sntesis, II: transporte fuera del RE, III: unin, IV: internalizar, V: reciclado. Aumento de colesterol circulante, prdida de feedback de HMG CoA reductasa, aumento de fagocitosis de LDL por macrfagos. *Xantelasma alrededor de ojos. SNDROME DE MARFAN Mutacin del gen de FIBRILINA (FBN1) (Cr. 15q21): glucoprotena que funciona como andamio para alineamiento de fibras elsticas. Esqueltico: alto, delgado, extremidades largas, articulaciones hiperextensibles, pectus excavatum (depresin), pectus carinatum (pecho de paloma). Ojos: subluxacin bilateral de cristalino (ectopia) CV: necrosis qustica medial: aneurisma disecante de Ao: mayor causa de muerte. 3/13/13 Dilatacin de anillo Ao: insuficiencia artica. Prolapso de mitral.

SNDROME DE EHLERS-DANLOS (EDS) Enfermedades hereditarias del tejido conectivo: defecto gentico en estructura o sntesis del colgeno. Piel, articulaciones, ligamentos: Piel hiperextensible, fcilmente traumatizada; articulaciones hiperextensibles. 10 variantes diferentes: Tipo 3, AD, defecto no conocido; el ms comn. Tipo 4, AD en colgeno tipo III. Tipo 6, AR en lisil hidroxilasa. Tipo 9, X-R en metabolismo del cobre: mutacin en protena fijadora de Cu (Cr. X): niveles bajos de ceruloplasmina y Cu sricos, actividad disminuida de lisil oxidasa (depende de Cu), necesaria para el enlace cruzado de fibras colgenas. Complicaciones: Pobre reparacin de heridas, luxaciones, hernias diafragmticas (tipo I), desprendimiento de retina y cifoescoliosis (tipo 6), ruptura arterial o colnica (tipo 4) 3/13/13

NEUROFIBROMATOSIS TIPO I (VON RECKLINGHAUSEN) 1/3 000 90%, gentica: Gen supresor de tumores: NF-1 (Cromosoma 17 (17q11.2)) Neurofibromina: inhibe oncoprotena p21 ras Neurofibromas mltiples: tumores benignos de nervios perifricos, numerosos, pueden ser desfigurantes; neurofibromas PLEXIFORMES son diagnsticos. 3% transformacin maligna. Lesiones pigmentadas de piel: Caf con leche: mculas caf claro usualmente localizadas sobre nervios. NF-1: tienden a tener 6 o ms. Hamartomas pigmentados de iris: Ndulos de Lisch Mayor riesgo de meningiomas, feocromocitoma. TIPO II (NEUROFIBROMATOSIS ACSTICA BILATERAL) 1/45 000

10%, gen supresor de tumores: NF-2 (Cromosoma 22): Merlina: funcin desconocida. Neuroma bilateral del acstico. Neurofibromas + manchas caf con leche. Mayor riesgo de meningioma y ependimomas. 3/13/13

Tumor de Von Hippel: hemangioblastoma retinal Tumor de Lindau: hemangioblastoma de cerebelo, tronco cerebral y mdula espinal *Quistes de hgado, pncreas, rin. Carcinomas renales mltiples bilaterales.

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(mucoviscid osis)

CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Mutacin ms comn: delecin en F508. *Pncreas: atrofia, fibrosis: insuficiencia; malabsorcin grasas: esteatorrea *Obstruccin de deferente y epiddimo: infertilidad masculina. *Hgado: cirrosis biliar Dg. Test de sudor (NaCl elevado), sonda DNA. Pronstico: supervivencia media: 30 aos, causa ms frecuente de muerte: 3/13/13 infeccin pulmonar.

FENILCETONURIA (PKU) Deficiencia de FENILALANINA HIDROXILASA: niveles txicos de Phe. (Phe -a- Tyr) Normales en nacimiento, pero desarrollan retardo mental profundo a los 6 meses. Falta de tirosina: piel y cabello descoloreados. Pueden tener olor rancio, ratonesco del sudor y orina (acumulacin de metabolito: fenilacetato) Dg. Tto. Screening en nacimiento. Restriccin diettica de Phe.

*Variante: Hiperfenilalaninemia benigna Deficiencia parcial de la enzima. Niveles medianamente elevados, insuficientes para causar retardo mental. 3/13/13

ALCAPTONURIA (OCRONOSIS) Deficiencia de OXIDASA DE CIDO HOMOGENTSICO: acumulacin del mismo. Afinidad por tejido conectivo, en especial cartlago: descoloracin negruzca: OCRONOSIS. Clnica: Orina negra, cartlago negro, descoloracin de nariz y orejas Artritis degenerativa de inicio temprano. ALBINISMO Deficiencia en la pigmentacin de la piel, folculos pilosos y ojos (melanina) Deficiencia de TIROSINASA. Mayor riesgo de Ca de clulas basales y Ca clulas escamosas.

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ENFERMEDADES POR DEPSITO DE GLUCGENO Hgado, corazn y msculo esqueltico. TIPO I VON GIERKE Glucosa-6-fosfatasa Hepatomegalia, hipoglicemia TIPO II POMPE Glucosidasa lisosomal (maltasa cida) Hepatomegalia, hipotona, cardiomegalia (muerte por falla cardiaca a los 2 aos) TIPO V McARDLE Fosforilasa muscular Dolores musculares inducidos por el ejercicio.

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ENFERMEDAD DE TAY-SACHS Deficiencia de HEXOSAMINIDASA A Acumulacin de ganglisido GM2 en lisosomas del SNC y retina. Comn en Judos Ashkenazi (carrier 1/30) Retina: mancha rojo cereza macular. SNC: neuronas dilatadas con vacuolas citoplasmticas. RN normal, inicio de sntomas a los 6 meses: deterioro mental progresivo e incoordinacin motora, muerte a los 2 3 aos. ME: lisosomas distendidos con membranas en espiral.

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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Deficiencia de ESFINGOMIELINASA. Acumulacin de esfingomielina en lisosomas de SNC y sistema reticuloendotelial. Judos Ashkenazi Retina: mancha rojo cereza SNC: neuronas distendidas con vacuolizacin citoplasmtica espumosa. RES: Hepatoesplenomegalia, linfadenopatas, compromiso de mdula sea. RN normal, inicio de sntomas 6 meses: esplenomegalia masiva, linfadenopatas, manifestaciones mentales y motoras progresivas. Muerte a los 2 aos. EM: lisosomas distendidos conteniendo figuras laminares: cuerpos de zebra 3/13/13

ENFERMEDAD DE GAUCHER Enfermedad de depsito lisosomal ms comn. Deficiencia de GLUCOCEREBROSIDASA: acumulacin de glucocerebrsido, en lisosomas del RES. Tipo I 99%, presentacin en adultos: hepatoesplenomegalia, hiperesplenismo: trombocitopenia/ pancitopenia, linfadenopatas, compromiso de mdula sea: dolor seo, deformidades, fracturas. Manifestaciones de SNC, en tipos II y III Micro: clulas de Gaucher: macrfagos grandes con citoplasma fibrilar (papel tissue) Dg. Anlisis bioqumico de actividad glucocerebrosidasa. 3/13/13

MUCOPOLISACARIDOSIS Deficiencias en enzimas que degradan mucopolisacridos (glucosaminoglucanos) Retardo mental, crnea nebulosa, hepatoesplenomegalia, deformidades esquelticas, fascies tosca, anormalidades de articulaciones, lesiones cardiacas. MPS I (Hurler) Deficiencia de -1-iduronidasa; severa MPS II (Hunter) X-R, deficiencia de L-iduronosulfato sulfatasa; forma leve.

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IMPRINTING Expresin diferente de genes, basado en herencia cromosmica materna vs. paterna. *Huntington, neurofibromatosis, distrofia miotnica. Delecin de cromosoma Delecin de cromosoma materno paterno Retardo mental, Retardo mental, obesidad, convulsiones, hipogonadismo, hipotona. ataxia, risa inapropiada.

Del(15) (q11;q13) ttere feliz

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MUTACIONES POR EXPANSIN DE TRIPLETES Sndrome de X frgil CGG se repite tpicamente cientos a miles de veces, ocurre en el gen FMR-1 (familial mental retardation) en cromosoma X (Xq27.3) Retardo mental en hombres afectados y 50% de carriers femeninos. Facies elongada con mandbula larga. Orejas grandes, evertidas. Macroorquidismo. Dg. Sonda DNA. *Causas genticas ms comunes de retardo mental: Down, X frgil. Huntington CAG: huntingtina: neurotxica. Atrofia de ncleo caudado. Inicio temprano (20 50 aos) de demencia progresiva, movimientos coreiformes. 3/13/13

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47 XX o XY +21 Facies mongoloide. Manchas de Brushfield (iris punteado) Hipotona muscular Cuello corto, ancho *Canal atrioventricular Hirschsprung Mayor riesgo de LLA (15 20x)

No disyuncin mittica durante embriognesis *Mosaicismo: presencia de 2 o ms poblaciones celulares en un individuo.

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Translocacin que envuelve 2 cromosomas acrocntricos, puntos de corte cercanos a centrmero: resulta en un cromosoma muy largo y otro pequeo (tpicamente perdido)

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Riesgo se incrementa con edad materna. No disyuncin. Dedos flexionados superpuestos. Pies en mecedora. Pronstico muy pobre.

Riesgo aumenta con edad materna. No disyuncin. Anomalas renales. Pronstico muy pobre. 3/13/13

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Microdeleciones 13q14: gen del retinoblastoma 3/13/13 11p13: gen del tumor de Wilm

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FARMACOLOGA

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FARMACOCINTICA Biodisponibilidad: Permeabilidad a travs de membranas. Solubilidad. Gradiente de concentracin. (libres) Superficie. Vascularidad. (absorcin a circulacin)

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Ionizacin: Acidos/bases dbiles: pueden existir en formas ionizada/no ionizada (equilibrio) dependiendo del pH y su pKa (50/50) Slo la forma no ionizada cruza membranas biolgicas: liposoluble. Ionizada mejor excretada por rin: hidrosoluble. (slo la forma libre)

El % de ionizacin es determinado por ecuacin de H-H

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Ej. Morfina es una base dbil (pKa 8.0) Qu porcentaje se encontrar en forma ionizada en la orina, a un pH de 6.0?

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IONIZACIN AUMENTA EL CLEARANCE RENAL Slo forma libre es filtrada: ionizada y no ionizada. Slo forma no ionizada: secrecin, reabsorcin pasiva o activa. Formas ionizadas son atrapadas en el filtrado.

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ABSORCIN: Proceso de ingreso de una droga a la circulacin sistmica desde el lugar de administracin. *Permeabilidad. Administracin IV: no absorcin, no prdida de droga. Extravascular (PO, IM, SC): menos del 100% de la dosis alcanza la circulacin sistmica (biodisponibilidad)

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BIOEQUIVALENCIA Entre 2 formulaciones: 1. La misma biodisponibilidad. 2. Misma tasa de absorcin. Niveles plasmticos de ambos se sobreponen si se da la misma dosis por la misma va. Cmax y tmax son dependientes de la tasa de absorcin, a ms rpida absorcin, menor el tmax y mayor la Cmax. EFECTO DE PRIMER PASO: Administracin PO: absorcin a circulacin 3/13/13 portal: distribucin inicial

DISTRIBUCIN Circulacin sistmica: rganos y tejidos; permeabilidad, solubilidad (no ionizadas), flujo sanguneo a tejidos, unin de droga a protenas plasmticas.

BARRERAS ESPECIALES PLACENTARIA, la mayora de molculas pequeas la cruzan, aunque niveles fetales son menores que maternos. HEMATOENCEFLICA, permeable slo a liposolubles o de muy bajo peso molecular.

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VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN Parmetro cintico de una droga, correlaciona dosis con nivel plasmtico en tiempo cero.

A mayor Vd, menor concentracin plasmtica y viceversa. Vd es bajo cuando un alto % de la droga se une a protenas. La unin y acumulacin en tejidos de drogas con alto Vd, eleva la posibilidad de desplazamiento por otros agentes: cambios en actividad farmacolgica. (ej. quinidina o verapamilo con digoxina) REDISTRIBUCIN

Adems de cruzar BHE, drogas liposolubles se redistribuyen en grasa antes de eliminacin. Aumenta la duracin de accin de dosis inicial de drogas del SNC, incluso ms que la vida media! (saturacin de depsitos con dosis 3/13/13 repetidas: mayor duracin de accin)

BIOTRANSFORMACIN Conversin metablica a metabolitos ms hidrosolubles: mejor excretados. Compuestos que tienen pequea o ninguna accin farmacolgica: factor que determina la duracin de accin. Metabolitos con acciones farmacolgicas. Pro-drogas, sin actividad hasta que son metablicamente activados. Diazepam, clorazepato: a nordiazepam. CLASIFICACIN: Fase I Oxidacin, reduccin y reacciones hidrolticas. Fase II Conjugacin con compuestos endgenos: transferasas (prerrequisito es la presencia del grupo activo: -OH, -NH2, etc)

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REL hgado, GI, pulmn, rin

Alprazolam, atorvastatina, Cisaprida, ciclosporina, midazolam

Toronja: furanocumarinas

Requerimiento absoluto de oxgeno molecular y NADPH: hidroxilaciones, 3/13/13 dealquilaciones.

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HIDRLISIS: Fase I, adicin de H2O + ruptura de enlace. Pseudocolinesterasas (metabolismo de succinilcolina, *defectos genticos de esterasas plasmticas), amidasas OXIDACIONES NO MICROSOMALES Monoamino oxidasas (MAO): metabolismo de aminas endgenas: dopamina, serotonina; y exgenas: tiramina. Alcohol deshidrogenasa: alcohol a aldehdo: aldehido deshidrogenasa (disulfiram) *Cuando ADH saturada: CYP2E1 CONJUGACIN Fase II, transferasas (usualmente inactivan, pero tambin pueden activar: morfina, minoxidil). Pueden seguir a fase I o directa. GLUCURONIZACIN: Inducible, pueden: circulacin enteroheptica (reducido en neonato) ACETILACIN: variable genticamente (rpido/lento) *LES inducido por drogas en acetiladores lentos de hidralazina > procainamida > INH. SULFACIN: minoxidil, esteroides. CONJUGACIN CON GLUTATION: *Deplecin heptica de glutation asociada con intoxicacin por 3/13/13 acetaminofen.

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ELIMINACIN Proceso de eliminacin de la droga del cuerpo (y/o plasma) y sus caractersticas cinticas. Modos principales: Biotransformacin a metabolitos inactivos. Excrecin renal Excrecin: biliar, pulmonar, sudor. Tiempo de vida media: Tiempo para eliminar el 50% de una dosis dada (o para disminuir el nivel plasmtico)

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ELIMINACIN DE ORDEN CERO Tasa de eliminacin es independiente de la concentracin plasmtica o cantidad corporal. Cantidad constante eliminada/tiempo.

No tienen tiempo de vida media definido. Debido a saturacin de mecanismos de eliminacin Ej. Reacciones de metabolizacin de la droga han alcanzado su Vmax. *Etanol (excepto niveles bajos), fenitona (altas dosis teraputicas), salicilatos. (dosis txicas)

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ELIMINACIN DE PRIMER ORDEN Tasa de eliminacin directamente proporcional a nivel plasmtico o cantidad presente. A mayor cantidad, eliminacin ms rpida.

FRACCIN CONSTANTE eliminada por unidad de tiempo: tiempo de vida media es constante. La mayora de drogas.

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ELIMINACIN RENAL Tasa de eliminacin = tasa de filtracin glomerular (GFR) + secrecin activa + reabsorcin (activa o pasiva) Filtracin: funcin lineal no saturable (ionizada y no ionizada, pero libres) CLEARANCE Volumen de sangre aclarada de la droga/tiempo. Representa la relacin entre la tasa de eliminacin y el nivel plasmtico. Para drogas con eliminacin de primer orden: constante (tasa de eliminacin directamente proporcional a nivel plasmtico)

Sin secrecin y/o absorcin: ClR = GFR *inulina GFR = 120 ml/min Si la droga se une a protenas: ClR = GFR x fraccin libre 3/13/13

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ESTABILIDAD Depende slo de t1/2 , no de dosis ni frecuencia. Aunque toma ms de 7t1/2 alcanzar estabilidad MATEMTICA, se acepta que la estabilidad CLNICA se alcanza con 4 5 t1/2

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TASA DE INFUSIN Toma el mismo tiempo el alcanzar el estado estable. La velocidad de infusin determina el nivel plasmtico! Cintica lineal: relacin directa entre tasa de infusin y nivel plasmtico estable. *Puede ser para IV, PO, SC

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EFECTO DE DOSIS DE CARGA Toma 4 5 t1/2 alcanzar estabilidad. Dosis de carga: para alcanzar ms rpidamente niveles plasmticos efectivos. *Ej. Si se administran dosis cada t1/2 , la dosis de carga ser el doble de la de mantenimiento.

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FARMACODIN MICA Curva dosis-respuesta cuantitativa: Para agonistas AFINIDAD: habilidad para unirse a receptor: proximidad al eje Y (Km) POTENCIA: dosis relativas que producen mismo efecto: proximidad a Y EFICACIA: cun bien una droga produce una respuesta: altura mxima (Vmax)

Mismo receptor: afinidad comparable

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Agonista total: produce respuesta mxima: mxima eficacia. Agonista parcial: incapaz de generar respuesta mxima, menor efectividad.

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Agonista parcial acta como antagonista

Efecto techo 50%

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ANTAGONISMO Y POTENCIACIN Antagonistas desplazan curva D-R a la DERECHA Competitivo: paralela, puede ser revertido aumentando dosis de agonista. disminuyen su potencia. Ej. Atropina en receptor M. (Disminuyen afinidad Km- pero no Vmax) No competitivo:no paralela, reversible slo parcialmente aumentando dosis. disminuyen potencia y eficacia. (Disminuyen Vmax pero no cambian Km) *Antagonismo: farmacolgico (mismo receptor), fisiolgico, qumico (protamina/heparina)

Benzodiazepinas/G ABA Anfetamina/NE

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CURVAS D-R ACUMULATIVAS % poblacin que responde vs. dosis Dosis media efectiva! Dosis efectiva en 50% de la poblacin (ED50) Variabilidad intersujeto: Pronunciada: baja variab. aplandada: alta variab. Toxicidad (T o LD50) ndice teraputico: seguridad relativa. Mejor para efectos farmacolgicos, no predice 3/13/13 Idiosincrticos.

MECANISMOS DE SEALIZACIN Agonista-receptor activa mecanismo de sealizacin. RECEPTORES INTRACELULARES Esteroides. Liberacin de protenas regulatorias que permiten la dimerizacin del complejo hormona receptor: interacta con elementos de respuesta en DNA: expresin gentica. Glucocorticoides, tiroideas, esteroides gonadales, vitamina D Ms lentas en inicio, pero ms duraderas. RECEPTORES DE MEMBRANA ACOPLADOS A CANALES Receptor nicotnico ACh (ganglios SNA, unin mioneural, SNC), acoplado a canal inico de Na+/K+. Receptor GABAA en SNC, acoplado a canal de Cl-: anticonvulsivantes, benzodiazepinas. 3/13/13

MECANISMOS DE SEALIZACIN RECEPTORES LIGADOS A EFECTORES INTRACELULARES MEDIANTE PROTENAS ACOPLADORAS Protenas G (unin a GTP): adenil ciclasa (ATP a AMPc: 2do mensajero: fosforilacin de protenas (enzimas o factores de transcripcin, CREB) al activar PKA) Receptores serpentina (7 dominios transmembrana): el 3ro acoplado a PG. Gs: aumenta AMPc Catecolaminas (), dopamina (D1), glucagon, histamina (H2), prostaciclina, algunos subtipos de serotonina. Gi: disminuye AMPc Adrenoreceptores (2), Ach (M2), dopamina (D2), tipos de opioides y serotonina. Gq: activan fosfolipasa C: libera IP3 + DAG del PIP2 de membrana. IP3: liberacin de Ca++ del Rsarcoplsmico Ca++ + DAG: activacin de PKC PKC: fosforilacin de enzimas. 3/13/13 ACh (M1, M3), NE (1), ATII, subtipos de serotonina.

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GMPc y NO Guanil ciclasa:GMPc 2do mensajero en msculo liso vascular: facilita desfosforilacin de cadenas ligeras de miosina: previene su interaccin con actina: VASODILATACIN Ej. Agonistas H1, M3 NO: nitratos (nitroglicerina), bradiquinina, histamina. RECEPTORES QUE FUNCIONAN COMO ENZIMAS O TRANSPORTADORES Acetilcolinesterasa, ECA, anhidrasa carbnica, ciclooxigenasa, DHF reductasa, MAO, etc. Inhibidores de la recaptacin de dopamina, GABA, NE, serotonina. RECEPTORES QUE FUNCIONAN COMO ENZIMAS TRANSMEMBRANA Insulina, factores de crecimiento (EGF, PDGF) Dominio citoplasmtico: tirosina kinasa Unin de ligando: dimerizacin: activacin de tirosina kinasa: fosforilacin. RECEPTORES DE CITOQUINAS 3/13/13

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Preclnicos (animales) 2 especies. Toxicidad sistmica Efectos mutagnicos 3/13/13 Carcinogenticos

1: Estudios dosis-respuesta en voluntarios no enfermos 2: Efectividad en 100 pacientes vs. placebo y control + (ciego simple o doble) 3: Qu tan bien trabaja? Efectos adversos comunes 1 000 o ms pacientes vs. placebo y control + (doble ciego) 4: Efectos adversos

TERATOGENIC IDAD

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PATOLOGA

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Histoqumicas Azul de Prusia, Rojo Congo, cido (Ziehl-Neelson), PAS, Gram, tricrmico, reticulina

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LESIN CELULAR Hipoxia La ms comn: falta de oxgeno: falta de ATP (aerbica) Causas: Isquemia (la ms comn): prdida de flujo sanguneo: arterial o venoso. (arteriosclerosis, trombosis, tromboembolismo) Falla cardiopulmonar Sangunea (anemia) Infecciones Infeccin directa celular, toxinas, respuesta inflamatoria. Reacciones inmunolgicas Reacciones de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes. Desordenes congnitos Errores del metabolismo: defectos enzimticos (AR): acumulacin de productos txicos o deficiencia de producto importante, deficiencia gentica de protena estructural (AD), desordenes citogenticos, malformaciones congnitas causadas por desarrollo anormal. 3/13/13 Lesin qumica

LESIN CELULAR Fsica Trauma (contuso, penetrante, aplastamiento, armas de fuego, etc.), quemaduras, congelacin, radiacin, cambios de presin. Nutricional Inadecuado aporte calrico/proteico: marasmo, kwashiorkor, anorexia nervosa; exceso: obesidad, aterosclerosis; deficiencia vitamnica o hipervitaminosis. CAMBIOS CELULARES DURANTE LA LESIN Respuestas: adaptacin/lesin reversible/lesin irreversible: muerte: necrosis/apoptosis Depende de: tipo/duracin/severidad/intensidad de lesin/tipo de clula/estado metablico celular/habilidad para adaptarse. Sistemas intracelulares crticamente susceptibles: ADN, produccin de ATP (respiracin aerbica), membranas, sntesis de protenas 3/13/13

Mecanismos: Deplecin de ATP Permeabilidad aumentada de membranas celulares Flujo de calcio 2do mensajero: activa enzimas proteasas, ATPasas, fosfolipasas, endonucleasas. Disfuncin mitocondrial Disminucin de fosforilacin oxidativa Formacin de canales mitocondriales Liberacin de citocromo c: gatillo para apoptosis

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LESIN CELULAR REVERSIBLE Sntesis ATP disminuida, funcin Na+/K+ ATPasa disminuida, (influjo de Na+ y H2O, eflujo de K+, hinchazn celular y del retculo endoplsmico) Cambio a glicolisis: deplecin de glucgeno, aumento de produccin de cido lctico, pH baja. Sntesis de protenas disminuida: despegamiento de ribosomas del RER. IRREVERSIBLE Dao severo de membrana: influjo masivo de Ca++, eflujo de enzimas y protenas a la circulacin. (CK-MB, LDH, troponina; TGO/P; amilasa/lipasa; fosfatasa alcalina) Disfuncin mitocondrial marcada: hinchazn, densidades grandes en matriz, dao irreparable a la va de fosforilacin oxidativa, incapacidad de producir ATP. Ruptura de lisosomas: hidrolasas cidas: 3/13/13 autolisis

MUERTE CELULAR TIPOS MORFOLGICOS DE NECROSIS NECROSIS COAGULATIVA Forma ms comn, debido a desnaturalizacin y coagulacin de protenas dentro de citoplasma. Micro: prdida de morfologa nuclear, conservacin de la forma celular. Comn en la mayora de rganos: corazn, hgado, rin. NECROSIS LICUEFACTIVA Destruccin celular por enzimas hidrolticas. Autolisis/heterolisis Abscesos, infarto cerebral, necrosis pancretica.
CASEOSA: combinacin de coagulacin + licuefaccin. Macro: apariencia blanda, friable, queso grumoso. Caracterstica de TBC. GRASA: por accin de lipasas en tejido graso. *saponificacin (Ca++/cidos grasos libres) FIBRINOIDE: tejido necrtico que histolgicamente se parece a fibrina (apariencia eosinoflica homognea) GANGRENOSA: (tejido muerto) Lugares comunes: miembros inferiores, vescula biliar, GI, testculos. Seca: microscpica es coagulativa, Hmeda: microscpica es licuefactiva.

*Tejido necrtico evoca respuesta inflamatoria: remocin, seguido de reparacin y reparacin. Tambin pueden sufrir calcificacin 3/13/13 distrfica.

MUERTE CELULAR APOPTOSIS Forma especializada de muerte celular programada. Proceso activo regulado por genes (incluye sntesis de ARN y protenas), afecta a menudo a clulas individuales o grupos pequeos.
Apariencia morfolgica: Clula se reduce en tamao: citoplasma denso eosinoflico. Condensacin de cromatina nuclear seguido de fragmentacin. Formacin de ampollas en membrana citoplasmtica. Ruptura de la clula en fragmentos: cuerpos apoptticos. Fagocitosis por clulas adyacentes o macrfagos. NO HAY RESPUESTA INFLAMATORIA. Estmulos: Lesin celular y dao de ADN. Falta de hormonas, citoquinas o factores de crecimiento. Seales receptor-ligando: Fas, TNF-TNFR1 Regulada por genes: bcl-2: inhibe apoptosis (previene liberacin de citocromo c, se une a Apaf1) p53:estimula apoptosis (lesin de ADN: detiene ciclo celular, si reparacin es imposible: apoptosis) Ejecucin: Cascada de CASPASAS: digieren protenas nucleares y celulares, 3/13/13 activan endonucleasas.

RESPUESTAS CELULARES ADAPTATIVAS A LA INJURIA Adaptacin celular es resultado de stress o lesin persistente. Son potencialmente reversibles (stress removido). Algunas formas pueden preceder o progresar a malignidad. ATROFIA Disminucin del tamao celular y funcionalidad. Causas: desuso (inmovilizacin), isquemia, falta de estimulacin neural u hormonal, malnutricin, envejecimiento. Micro: grnulos de lipofucsina: ME: autofagosomas. HIPERTROFIA Aumento de tamao y funcionalidad x aumento de sntesis de componentes intracelulares. Causas: Mayor demanda mecnica (fisiolgica: fisicoculturistas o patolgica: HTA), mayor estmulo endocrino (pubertad: GH, andrgenos/estrgenos, tero grvido: estrgeno, mama en lactancia: prolactina, estrgeno). Mediada por factores de crecimiento, citoquinas, expresin gnica. A menudo ocurre junto con hiperplasia. 3/13/13

RESPUESTAS CELULARES ADAPTATIVAS A LA INJURIA HIPERPLASIA Aumento en el nmero de clulas. (no: nervioso, cardiaco, msculo esqueltico) Causas fisiolgicas: Compensatorias (luego de hepatectoma parcial), hormonales (desarrollo mamario en pubertad), antignica (hiperplasia linfoidea). Patolgicas: Hiperplasia endometrial, hiperplasia de prstata. Mediada por factores de crecimiento, citoquinas, expresin gnica (protooncogenes), sntesis de ADN y divisin celular. METAPLASIA Cambio reversible, de un tipo celular a otro, usualmente en respuesta a irritacin. Mejor capacidad de tolerar el nuevo ambiente. Ej. Epitelio bronquial: metaplasia escamosa en respuesta a irritacin crnica de tabaco. Propuesto: clulas madre en respuesta a factores de crecimiento, citoquinas. DISPLASIA 3/13/13 Proliferacin anormal caracterizada por cambios en tamao, forma y

OTRAS ALTERACIONES CELULARES DURANTE INJURIA ACUMULACIONES INTRACELULARES Lpidos: Triglicridos (hepatocitos: cambios grasos), colesterol (aterosclerosis, xantomas), lpidos complejos (esfingolpidos) Protenas: Tbulos proximales renales en proteinuria Cuerpos de Rusell: Igs intracitoplasmticas. Glucgeno: Pigmentos exgenos: Antractica (pulmn, 2ria a inhalacin de polvo de carbono), tatuajes. Pigmentos endgenos: Lipofucsina: perinuclear, material indigestible dentro de lisosomas (comn en hgado y corazn) Melanina: melanocitos, sustancia negra. Hemosiderina: pigmento granular amarillo dorado, en reas de hemorragia o equimosis. Sobrecarga de Fe sistmico: hemosiderosis: hemocromatosis. Tincin de Azul de Prusia. 3/13/13

OTRAS ALTERACIONES CELULARES DURANTE INJURIA CAMBIO HIALINO: Cualquier alteracin intra/extracelular que tenga apariencia rosa homognea con H&E. Intracelular: Cuerpos de Russell, Alcohlico. Extracelular: arteriolosclerosis hialina, amiloide, enfermedad de membrana hialina RN. CALCIFICACIN DISTRFICA: Precipitacin de fosfato de Ca++ en tejidos necrticos o moribundos. Ej. Necrosis grasa: saponificacin. Cuerpos de Psammoma: calcificaciones laminares en meningiomas, Ca papilares de tiroides y ovario. Placas aterosclerticas. CALCIFICACIN METASTSICA: Precipitacin en tejido normal debido a hipercalcemia (solucin supersaturada) Causas: hiperparatiroidismo x adenomas, falla renal, Sd. paraneoplsico, intoxicacin por vitamina D, sd. leche-alcalina, sarcoidosis, enfermedad de Paget, mieloma mltiple, metstasis seas. 3/13/13 Localizacin: tejido intersticial de estmago, rin, pulmn, vasos

NEOPLASIA La mayora (90%) se originan en epitelio, el resto en clulas mesenquimales. Segunda causa de muerte (USA) FACTORES PREDISPONENTES: Geogrficos y raciales: Estmago: Japn, mama: USA, heptico: Asia, prstata: afroamericanos. Exposiciones ocupacionales, edad Hereditaria: Retinoblastoma familiar, neoplasia endocrina mltiple, poliposis colnica familiar. Desordenes preneoplsicos adquiridos: Displasia cervical, hiperplasia endometrial, cirrosis, colitis ulcerativa, gastritis crnica atrfica. AGENTES CARCINOGNICOS: Qumicos: Iniciacin (mutacin) + promocin (proliferacin) Iniciadores: Directos: mutagnicos Indirectos: (procarcinognicos) requieren conversin metablica a forma activa. Promotores: causas proliferacin de clulas mutadas (iniciadas): posible acumulacin de mutaciones adicionales. 3/13/13

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NEOPLASIA Nitrosaminas: Ca gstrico. Humo de cigarro: *mltiples. Hidrocarburos aromticos policclicos: Ca broncognico. Asbesto: Ca broncognico, mesotelioma. Cromo, nquel: Ca broncognico. Arsnico: Cas de clulas escamosas en piel y pulmn Angiosarcoma heptico. Cloruro de vinilo: Angiosarcoma heptico. Aminas aromticas: Ca hepatocelular. Agentes alquilantes: leucemia, linfoma, otros. Benzeno: Leucemia. Naftilamina: Ca vejiga. Test de Ames: screening de carcinognicos potenciales. Detecta cualquier defecto mutagnico en clulas bacterianas en cultivo. Mutagenicidad in vitro se correlaciona bien con carcinognesis in vivo. 3/13/13

NEOPLASIA RADIACIN UV: Radiacin solar UVB es la ms carcinognica: produce dmeros de pirimidinas en DNA: errores de transcripcin: mutacin de oncogenes y supresores de tumores. Mayor riesgo de Ca de piel. Xeroderma pigmentosum: AR, defecto en reparacin de DNA. Ionizante: Rayos X, gamma; partculas alfa, beta; protones, neutrones. Clulas en mitosis o G2 son las ms sensibles: causa uniones cruzadas y rupturas en DNA/RNA. Bomba atmica: leucemias, Ca tiroides, etc. Mineros de uranio: Ca pulmn.

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NEOPLASIA VIRUS ONCOGNICOS Virus RNA oncognicos: HTLV-1: Leucemia/linfoma de clulas T del adulto. DNA oncognicos: Hepatitis B: Ca hepatocelular VEB: Linfoma de Burkitt, linfomas de clulas B en inmunocomprometidos, Ca nasofarngeo. HPV: Papilomas escamosos benignos, Ca cervical HHV8: Sarcoma de Kaposi. PRDIDA DE REGULACIN INMUNOLGICA Inmunovigilancia normalmente destruye clulas neoplsicas: reconocimiento de Ags extraos. Respuesta inmune celular y humoral. 3/13/13

NEOPLASIA CARCINOGENESIS Proceso de mltiples fases. Desarrollo de cualquier tipo de cncer requiere acumulacin de mltiples cambios genticos: mutaciones heredadas + adquiridas. TUMOR: derivado de expansin monoclonal de clula mutada. Mutaciones ms importantes: Proto-oncogenes promotores Genes supresores de tumores inhibidores Reguladores de apoptosis ACTIVACIN DE ONCOGENES Normalmente participan en crecimiento y diferenciacin celulares. Cambio en secuencia gentica: nueva protena (oncoprotena) Prdida de regulacin: sobreexpresin. Mecanismos: mutacin puntual, translocaciones, amplificacin, mutagenesis insercional. Activados: no tienen el control regulatorio y son sobreexpresados: proliferacin. 3/13/13

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NEOPLASIA CARCINOGENESIS INACTIVACIN DE GENES SUPRESORES DE TUMORES Codifican protenas que regulan y suprimen proliferacin: inhibiendo progresin a travs de ciclo celular. P53 previene que clula con DNA daado entre a fase S. Rb previene entrada a fase S hasta que se presenten las seales de crecimiento apropiadas. Hiptesis de los 2 golpes (Knudson) Ambos genes deben estar inactivados para oncogenesis. Primer golpe: mutacin heredada germinal, segundo: adquirida somtica. Retinoblastoma familiar: germinal en cromosoma 13 (Rb): retinoblastoma, osteosarcoma Sndrome de Li-Fraumeni: germinal en cromosoma 17 (p53): varios tipos de tumor.

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NEOPLASIA CARCINOGENESIS REGULACIN DE APOPTOSIS bcl-2 Previene apoptosis. Sobreexpresin en linfomas foliculares t(14:18) Cromosoma 14: gen de cadena pesada de Ig Cromosoma 18: bcl-2 Genes promotores de apoptosis: bax, bad, bcl-xS, bid p53: promueve apoptosis en clulas mutadas estimulando bax c-myc Promueve proliferacin celular. Asociado a p53: promueve apoptosis. Acosiado a bcl-2: inhibe apoptosis. 3/13/13

NEOPLASIA DIAGNSTICO HISTOLGICO Excisin completa/biopsia/aspiracin con aguja fina/citolgicos (Pap) Inmunohistoqumica: Confirmacin de tejido de origen en matstasis o tumores pobremente diferenciados. Anticuerpos monoclonales especficos: Marcadores tumorales Tiroglobulina Ca tiroides S100 Melanoma, tumores neurales Actina Msculo liso y esqueltico Marcadores CD linfomas/leucemias Receptores de estrgenos Mama Filamentos intermedios Otros: ME, citometra de flujo, citogentica, sondas de DNA, PCR. 3/13/13

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NEOPLASIA DIAGNSTICO MARCADORES TUMORALES Componentes normales celulares, aumentados en neoplasia (pero tambin pueden elevarse en condiciones no neoplsicas) Usos: screening (PSA), monitoreo de eficacia de tratamiento, deteccin de recurrencia. Clnicamente tiles: AFP hepatoma, Ca no seminomatoso testicular hCG tumores trofoblsticos, coriocarcinoma Calcitonina Ca medular de tiroides CEA Ca de pulmn, pancreas, estmago, mama, colon. CA-125 Ca ovario CA 19-9 Ca pancreas Fosfatasa alcalina placentaria : seminoma Fosfatasa cida prosttica: Ca prstata PSA Ca prstata 3/13/13

NEOPLASIA DIAGNSTICO ESTADIAJE Y GRADO Grado tumoral: Estimado histolgico de la malignidad. Criterio: Grado de diferenciacin, nmero de mitosis. Estado: Estimado clnico de la extensin de diseminacin. Sistema TNM T: tamao de tumor primario N: extensin a ndulos linfticos regionales M: enfermedad metastsica En general, estadiaje es mejor predictor de pronstico que grado. PROGRESIN: Tendencia de tumor de hacerse ms maligno con el tiempo. Seleccin natural (ventaja), inestabilidad gentica (acumulacin adicional) METSTASIS: Rutas iniciales: Linftica es la ms comn para epiteliales. Hematgena: la mayora de sarcomas, Ca clulas renales, hepatocelular, folicular de tiroides, coriocarcinoma. 3/13/13 Cavidades y superficies: Ca ovario; manipulacin: incisin quirrgica

DROGAS ANTICANCER
HIPTESIS LOG-KILL Sus acciones citotxicas siguen cintica de 1er orden: matan un % predeterminado de clulas tumorales, no nmero. FRACCIN EN CRECIMIENTO Son ms efectivas contra tumores que tienen alta fraccin en crecimiento (divisin activa) *Tambin clulas normales con alta fraccin: Mdula sea, GI, folculos pilosos, gnadas. ESPECIFICIDAD POR CICLO CELULAR 3/13/13 En muchos casos son

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Flucitosina (FC) y 5-fluorouracilo (5-FU) son bioactivados a 5fluorodesoxiuridina monofosfato (5-FdUMP), que inhibe a timidilato sintasa: muerte por falta de timina,de clulas micticas (FC) o neoplsicas (5-FU) TOXICIDAD Supresin de MO, es dosis limitante. La dosis de dorgas antiCa es cuidadosamente titulada para evitar neutropenia (menos de 500 granulocitos/dL) y trombocitopenia excesivas (menos de 20 000/dL). Factores estimulantes de colonias, eritropoietina y trombopoietina pueden ayudar: menos infecciones y necesidad de antibitico. *Menos supresin de MO

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