Cncer de Intestino Grosso

KRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker of Resistance to EGFR-I Therapy (SIDDIQUI; PIPERDI. 2009)
Patologia Especial 1 Grupo 1
ANGLICA RIBEIRO DE SOUSA EMILLE NASCIMENTO DIAS LVIA CAMAROTA BORGES LUIZA MARIANA C. SILVA RANGEL DE SOUSA COSTA STEFFANY CARMO ROYER

Artigo

OBJETIVOS
Elucidar o papel da mutao no gene KRAS na

resistncia terapia com o Inibidor do Receptor de Fator de Crescimento Endotelial (EGFR-I) no cncer colorretal metasttico. Avaliar a mutao do gene KRAS como um fator prognstico, e sua interferncia na resposta clnica s diversas associaes teraputicas citadas no artigo base. Comparar as informaes disponveis no artigo base com artigos mais recentes, evidenciando as principais divergncias.

Introduo
O cncer colorretal (CCR) a terceira causa mais

comum de cncer em todo mundo. (DI FIORE et al, 2010)

Em Geral atinge indivduos de 50 anos ou mais; 98%

so adenocarcinomas. (FAUCI et al , 2008)

A ocorrncia de metstases estimada em 25% dos

pacientes (DI FIORE et al, 2010)

Introduo (cont.)
Etiologia:

-plipos adenomatosos; -fatores ambientais: gorduras animais, diabetes mellitus tipo II; -hereditrios; -doena intestinal inflamatria, -endocardite por Streptococcus bovis.

(GOLDMAN, AUSIELLO, 2009)

Introduo (cont.)
Tratamento:

-Resseco total; -Radioterapia; -Quimioterapia: 5-FU, leucovirin, irinotecan\oxaliplatina; cetuximab e bevacizumab.

Rastreamento: antgeno carcinoembrionrio (CEA)

(GOLDMAN,AUSIELLO, 2009)

Introduo (cont.)

Fig. 1- Genes e vias dos fatores de crescimento que afetam o cncer colorretal (Adaptado de: MARKOWITZ, Sanford D.; BERTAGNOLLI, 2009)

KRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker of Resistance to EGFR-I Therapy

SIDDIQUI, AHMAD D.; PIPERDI, BILAL. KRAS MUTATION IN COLON CANCER: A MARKER OF RESISTANCE TO EGFR-I THERAPY. ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY. WORCESTER, V. 17, P.1168-1176, NOVEMBRO. 2009.

Terapia EGRF-I
EGFR-I terapia para pacientes com cncer colorretal

metasttico: panitumumab (anticorpo totalmente humano) e o anticorpo quimrico: cetuximab.

monoclonal monoclonal

Utilizados como monoterapia ou em associao: o

cetuximab + irinotecan.

Resposta de 10% Efeitos

adversos: hipomagnesemia.

erupes

cutneas;

diarreia

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discusso
Estudos iniciais com panitumumab e cetuximab em

pacientes com CRC mostraram que estes agentes so eficazes em apenas uma minoria dos pacientes.

(BAAS et al, 2011)

Gene KRAS
KRAS um membro da famlia Ras de pequenas protenas

G envolvidas na sinalizao intracelular.

Mutao ocorre no incio da carcinognese em 27-43% dos

pacientes.

Mutao no oncogene KRAS: baixa resposta a EGFR-I

terapia

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discusso
A terapia anti-EGFR em pacientes com KRAS mutado pode no

s ser ineficiente, mas tambm prejudicial. (WIKIA; HERMANNB; CHRISTOFORIC,2010)

A discordncia de KRAS entre CRC primrio e as metstases

encontra-se em 10% de todos os pacientes de CRC.

Tem a heterogeneidade do tumor primrio como causa, seguido

pela progresso de um clone, resultando em metstases com o padro mutacional do clone especfico. (BAAS et al, 2011)

Gene KRAS (cont.)

Tabela 1- Incidncia e taxa de resposta da mutao KRAS dentro de estudos selecionados que avaliam KRAS como biomarcador preditivo EGFR-I terapia (ADAPTADO de: SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Mutao KRAS no CCR

Fig.2- Mecanismo da ao e da resistncia EGFR-I terapia. (ADAPTADO de DI FIORE et al. 2010)

KRAS mutado no CCR

Ativao do KRAS mutado Inibio da atividade da GTPase intrnseca Ativao das protenas KRAS

Oncognese

Ativao das vias de sinalizao

A taxa de incidncia de KRAS mutado bastante consistente em vrios

estudos, e uma taxa de incidncia semelhante foi relatada tanto em estgio inicial como metasttico da doena.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Testes para KRAS mutado

Devido a relao do gene KRAS com a resposta a terapia EGRF-I,

indicado que todo paciente passe por uma avaliao gentica sistemtica em busca da mutao antes de iniciar a terapia.
Reao da Cadeia em Polimerase (PCR) Sequenciamento Direto dos Alelos Tecnologia Direta de Hibridizao

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Testes para KRAS mutado (cont.)

PCR detecta a presena de mutaes no KRAS em maior

proporo que o sequenciamento direto (Associao Americana de Pesquisa de Cncer)

dos

alelos.

A tecnologia direta de hibridizao no demonstrou a

mesma eficcia se comparada PCR.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discusso
A tcnica de sequenciamento conhecida por ser

altamente especfica, no entanto, a sua sensibilidade depende grandemente o nmero de clulas tumorais presentes na amostra de tecido;

(BAAS et al, 2011)

Mutao do gene KRAS como um marcador prognstico

Vrios estudos relacionam a mutao KRAS como

fator prognstico (prognstico independentemente da interveno teraputica) e preditivo (especficos para a terapia).
O papel da mutao do gene KRAS como marcador

prognstico em pacientes com CRC questionvel.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Mutao do gene KRAS como um marcador prognstico (cont.)

Estudos afirmam: KRAS mutado em pacientes no estgio II e III est associado a crescimento na taxa de recorrncia da doena
O valor prognstico do KRAS mutado limita-se a pacientes

no estgio I e II.
A mutao do gene KRAS um marcador prognstico

negativo.
(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discusso
Dados recentes indicam que as mutaes KRAS no

influenciam o prognstico.

(WIKIA;HERRMANNB; CHRISTOFORIC, 2010)

A presena de mutaes no KRAS: preditor independente

de baixa sobrevida aps a resseco de metstases hepticas.

(YOKOTA, 2012)

Mutao do gene KRAS como um marcador prognstico (cont.)

Terapia com bevacizumab esta associada a menor

sobrevida em pacientes com KRAS mutado.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discusso
Uma anlise demonstrou que a ao do bevacizumab

semelhante em pacientes com KRAS no mutado e mutado.

Bevacizumab, portanto, uma opo teraputica

contra tumores KRAS mutantes.

(PRENEM; TEJPAR; CUTSEM, 2010)

Mutao do gene KRAS como um marcador prognstico

A provvel explicao para a diferena nos resultados

a heterogeneidade dos pacientes.

Estratificao de grupo de pacientes por:

Estgio da doena Local do tumor primrio Presena de outros biomarcadores

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Mutao do gene KRAS mostra resistncia ao I-EGFR

A resposta ao panitumumab est restrita aos pacientes com KRAS no

mutado.

Tabela 2- Taxa de resposta e sobrevivncia de pacientes tratados na fase 3 da EGFR-I terapia em pacientes com KRAS mutado (ADAPTADO: SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discusso
A mutao do gene KRAS obviamente no o nico

determinante da resposta terapia anti-EGFR.

(DI FIORE et al, 2010)

Benefcios da EGFR-I terapia

A terapia EGFR-I, tanto em associao com FOLFIRI,

quanto com irinotecano, mostra resultados clnicos favorveis em pacientes com KRAS no mutado.
Houve melhor resultado em pacientes com KRAS no

mutado, que receberam terapia de associao EGFR-I e FOLFOX, em detrimento daqueles que receberam terapia apenas FOLFOX.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Benefcios da EGFR-I terapia

Pacientes com KRAS mutado tiveram uma diminuio no

significativa na taxa de resposta quando cetuximab foi adicionado a FOLFOX.

O benefcio clnico da adio da combinao de cetuximab

ao FOLFOX est limitada a pacientes com KRAS no mutado.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Benefcios da EGFR-I terapia

Em um estudo, dentre todos os pacientes com KRAS no

mutado com cancer inicialmente considerado irressecvel, 25% foram classificados como ressecvel aps o tratamento de combinao entre FOLFOX ou FOLFURI e cetuximab.
A combinao de quimioterapia com terapia EGFR-I, em

pacientes com KRAS no mutado, mais eficiente na metstase heptica.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Base biolgica KRAS no mutado desconhecida

Tabela 3- Taxa de Sobrevivncia (Sobrevida Livre de Progresso) em pacientes tratados com EGFR-I combinado com os regimes baseados na fluoropirimidina e bevacizumab (ADAPTADO de: SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Indicaes futuras terapia EGFR-I

Alm da mutao no cdon 12 e 13 do gene KRAS, anlises

recentes demonstraram que tambm h mutaes nos cdons 61 e 146.

Outros biomarcadarores (BRAF e PIK3CA) tambm tm

sido descritos na predio da resistncia EGRF-I terapia.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Anlise do Artigo
Exige conhecimento prvio do assunto; Devido o tema ser recente o artigo no apresenta

concluses slidas; Diversos pontos mostraram-se redundantes; No apresenta explicitamente a metodologia utilizada para a reviso bibliogrfica;

Consideraes Finais
A mutao no gene KRAS provoca resistncia

terapia EGFR-I em pacientes com cncer colorretal metasttico.

Deve-se fazer a triagem gentica (PCR) buscando a

mutao do gene KRAS em todo paciente candidato terapia supracitada.

Consideraes Finais
Os efeitos benficos de EGFR-I em monoterapia ou

em combinao com quimioterapia so limitados aos tumores KRAS no mutado.

No

existem informaes epidemiolgicas consolidadas, havendo discordncia entre os diversos autores, principalmente no que se refere mutao KRAS como marcador prognstico.

Referncias
BAAS, Jara M. et al. Concordance of Predictive Markers for EGFR Inhibitors in Primary Tumors and Metastases in Colorectal Cancer: A Review. The Oncologist. Leiden, v. 16, p. 1239-1249. 2011. DI FIORE, F. et al. Molecular determinants of anti-EGFR sensitivity and resistance in metastatic colorectal cancer. British Journal of Cancer. Rouen Cedex, p. 1-8, Outubro. 2010. KOSAKOWSKA, Ewa Anna et al. Molecular differences in the KRAS gene mutation between a primary tumor and related metastatic sites case report and a literature review. Folia Histochemica et Cytobiologica. Warsaw, v.48, n.4, p.597-602, 2010. MARKOWITZ, Sanford D.; BERTAGNOLLI, Monica M. The New English Journal of Medicine. v.361, n.25, p.2449-2460, Dezembro. 2009. PRENEM, Hans; TEJPAR, Sabine; CUTSEM, Eric Van. New Strategies for Treatment of KRAS Mutant Metastatic Colorectal Cancer. American Association for Cancer Research. Leuven, v.16, p. 2921-2926, Maio. 2010.

SIDDIQUI, Ahmad D.; PIPERDI, Bilal. KRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker of Resistance to EGFR-I Therapy. Annals of Surgical Oncology. Worcester, v. 17, p.1168 -1176, Novembro. 2009. WIKIA, Andreas; HERRMANNB, Richard ; CHRISTOFORIC, Gerhard. Kras in metastatic colorectal cancer. Swiss Medical Weekly. Freiburg, v. 140, p.1-7, Novembro. 2010. YOKOTA, Tomoya. Are KRAS/BRAF Mutations Potent Prognostic and/or Predictive Biomarkers in Colorectal Cancers?. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. Shizuoka, v.12, n.2, p.163-171. 2012.