Toksikodinamik dan toksikokinetik

Pengertian
Toksikokinetik: mempelajari perjalanan toksikan dalam tubuh spt absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi. Toksikodinamik: mempelajari efek fisiopatologik dan biokimiawi toksikan terhadap berbagai organ tubuh dan mekanisme kerjanya

Kadar toksikan
Toksisitas tergantung pada konsentrasi di target organ. Faktor penentu konsentrasi jaringan:
Absorbsi Distribusi Pengikatan Eksresi

Mekanisme transportasi di membran sel

Difusi pasif Filtrasi Transport aktif Endositosis

Difusi pasif
Perbedaan konsentrasi antar 2 kompartemen Daya larut Bentuk polarisasi

Filtrasi
Terjadi bila pori membran lebih besar dari molekul toksikan
Membran kapiler dan glomerulus > BM 60.000

Terjadi karena tekanan hidrostatik dan atau osmotik

Transport aktif
Diperankan oleh Carrier yang berikatan dengan toksikan berdasarkan perbedaan konsentrasi atau muatan: Facilitated diffusion: tidak tergantung pada energi

Endositosis
Terbanyak di alveoli Berperan penting dalam sistem retikulo endotelial Fagositosis Pinositosis

Absorbsi
Saluran Cerna:
Difusi:
Lambung: terutama untuk asam lemah, non ion, larut lipid. Usus: basa lemah.

Transport aktif: Logam berat terutama Pb Pinositosis: Senyawa azo

Absorbsi
Saluran napas:
Terutama di alveoli karena:
Paling luas Aliran darah cepat Dekatnya darah dan alveoli

Kecepatan absorbsi tergantung pada kelarutan dan besar partikel 25% terbuang(< 0.01u terbuang ketika expirasi) 50% diendap di saluran atas 25% diendap saluran bawah

Absorbsi
Kulit:
Fase I : difusi melalui epidermis, filamen protein dan matriks lipid stratum korneum Fase II: difusi melalui dermis yang berpori, non selektif dan cair

Asam dan basa iritan berperan penting menambah absorbsi

Distribusi
Kecepatan distribusi dipengaruhi oleh:
Kecepatan aliran darah Kemudahan melalui dinding kapiler dan membran sel Afinitas komponen jaringan terhadap zat kimia

 Cairan tubuh
Cairan plasma 4% BB, 53% Vol. darah Cairan Interstitial 13% BB Cairan Intraselluler 41% BB

Distribusi toksikan tergantung konsentrasi pada jenis cairan

 Mekanisme ikatan toksikan Terutama diperankan ikatan non kovalen

Protein plasma;
ikatan reversibel Toksikan bebas melewati endotel Mekanisme kompetitif toksikan

Protein hati dan ginjal;

Peran khusus metalotionein Peningkatan cepat dalam organ tubuh

 Jaringan lemak:
Depot penting toksikan yang larut lipid Peningkatan kadar dalam plasma dapat terjadi akibat mobilisasi lemak Berperan dalam penimbunan di jaringan yang mengandung lipid

Tulang:
Deposit utama untuk halogen dan alkali

Barrier/Sawar
Sawar darah otak:
Kerapatan struktur endotel yang tinggi Kadar interstitial protein rendah Sangat tergantung pada kelarutan lipid Tidak melindungi medulla spinalis dan syaraf tepi

Sawar darah plasenta:

Dibentuk oleh lapisan berganda

Eksresi
Ekskresi dapat dalam bentuk asal, metabolit atau konyugat. Ginjal, empedu, paru, saluran cerna, ASI, keringat, dan liur

 Ginjal
Filtrasi glomerulus, difusi tubuler, dan sekresi tubuler Glomerulus berperan sebagian besar eksresi toksikan (< BM 60 000 atau terikat protein plasma. Sebagian absorbsi pasif oleh sel tubular Senyawa polar yang tetap dalam lumen tubular dikeluarkan

 Empedu
Meningkatkan toksisitas bila tidak berfungsi baik Berperan besar untuk toksikan polar, dan konyugat dengan BM > 300

 Paru
Terjadi secara sederhana melalui difusi membran sel Terutama untuk toksikan berbentuk gas pada suhu badan Toksikan yang larut lemak lebih lambat

 Saluran cerna;
Eksresi terjadi melalui difusi Eksresi bersama caran sekresi lanmbung

ASI;
Menjadi penting karena menyebabkan intoksikasi pada bayi Kadar lebih tinggi untuk senyawa asam dan lipofilik

Keringat/liur
Melalui difusi Terbatas pada toksikan non polar dan larut lipid Ditelan dan keluar melalui sal. cerna

Kadar toksikan dalam tubuh

Kadar dalam organ adalah fungsi kadar darah yang merupakan fungsi intensitas pajanan Ditingkatkan oleh afinitas jaringan dan diturunkan oleh sawar jaringan Parameter tersering adalah kadar di dalam darah

Instrumen penting dalam toksikokinetik Kurva hubungan kadar darah dan waktu Area under the curve Dipengaruhi oleh; Bentuk larutan Derajat keasaman

Biotransformasi toksikan
Proses dari senyawa menjadi metabolit dan konyugat Bentuk detoksifikasi, juga bioaktivasi Mekanisme:
Reaksi fase I: oksidasi, reduksi,dan hidrolisis Reaksi fase II: produksi melalui konyugasi toksikan atau metabolitnya dengan metabolit endogen

 Faktor mempengaruhi:
Spesies Strain/etnik Usia Jenis kelamin

 Oksidasi
RES terkait pada sistem sitokrom Vesikel kecil RE dikenal sebagai mikrosom Disebut juga Microsomal mixed function oxidase (MFO) Sebagian lain dilakukan oleh fraksi mitokondria (nonmicrosome oxidoreductase)

 Oksidasi mikrosom:
Oksidasi alifatik Oksidasi aromatik Epoksidasi Deaminasi oksidatif N Dealkilasi O Dealkilasi S Dealkilasi

N Oksidasi N Hidroksilasi P Oksidasi Sulfoksidasi Desulfurasi

 Oksidasi nonmikrosom
Oksidasi amin Dehidrogenasi alkohol dan aldehid

 Reduksi
Lebih bayak terjadi pada bakteri usus Reduksi mikrosom:
Reduksi nitro: mis; nitrobenzen -> nitrosobenzen -> fenilhidroksilamin -> anilin Reduksi azo: mis; azobenzen -> anilin

Reduksi non mikrosom:

Reaksi balik alkohol dehidrogenase

 Hidrolisis;
Berperan untuk toksikan jenis ester, amid, dan fosfat. Plasma banayk mengandung esterase dan amidase: Esterase:
Arilesterase Karboksilesterase Kolinesterase Asetilesterase

 Reaksi Fase II, Konyugasi

Glukuronid;
Diperankan oleh UDP-Glukuronil transferase Koenzim UDPGA Jenis Toksikan:
Alkohol alifatik atau aromatik Asam asam karboksilat Senyawa sulfhidril Senyawa amin

 Sulfat:
Hati, ginjal dan usus oleh Sulfotransferase Koensim PAPS Jenis toksikan; fenol, alkohol alifatik, amin aromatik

Metilasi:
Tidak penting karena sedikit dan konyugatnya tidak larut air Koensim; S adenosilmetionin

 Asetilase:
Transfer gugus asetil ke amin aromatik dan amin alifatik Enzim dan koenzim: N-asetil transferase dan asetil koenzim A Dapat meningkatkan toksisitas

Asam Amino:
Konyugat asam amino dan ko A Toksikan; Asam karboksilat aromatik, asam akrilat

 Glutation:
Glutation S-transferase dan co-factor glutation Konyugat glutation toksikan membentuk turunan N asetilsistein -> eksresi

 Bioaktivasi
Transfer kompleks yang menggunakan jalur degradasi

TUGAS : TOKSIKOLOGI
Jelaskan toksikodinamik dan toksikokinetik zat/bahan berikut ini :
1. Arsen (1-3) 8. Mangan (22-24) 2. Kadmiun (4-6) 9. Zinc (25-27) 3. Besi (Iron) (7-9) 10. Benzene (28-30) 4. Merkuri (10-12) 11. Nickel (31-33) 5. Lead (Pb/Timah Hitam) (13-15) 12. Vynil Chlorida (34-36) 6. Berilium (16-18) 13. Eter (37-39) 7. Krom (19-21) 14. Selenium (40-42) Tugas Perorangan, ditulis tangan rapi di HVS ukuran letter Tugas dikumpulkan : 24 Maret 2012