SISTEMA DE COMPLEMENTO

M.Sc. Ingrid R. Quezada Nepo

Sistema de complemento

Aquello que complementa al anticuerpo. Sistema auxiliar de inmunidad. ES MUY IMPORTANTE. Sistema de enzimas plasmticas que se activan en cadena sobre la superficie de patgenos y generan componentes

activos con distintas funciones efectoras.

3 vas de activacin, convergen en formacin de C3 convertasa.

Funciones: Lisis de bacterias, opsonizacin, inflamacin y

quimiotaxis

Figure 2-20

Vas de activacin y estmulos

Va clsica Va alternativa

complejos antgeno-anticuerpo. no requiere estimulo (ralent) amplifica la va clsica. Va de las lectinas azucares (manosa)

Efectos de la activacin en las protenas del complemento

La activacin por proteolisis de estas protenas produce fragmentos de distintos tamaos. Los de mayor tamao se unen de modo covalente a la superficie activadora Los fragmentos pequeos realizan una funcin quimiotctica. Los componentes de la fase final crean poros que daan las superficies activadoras.
Cna Cn

Cnb

Funciones

1. Lisis de clulas infectadas.

Destruccin de clulas infectadas por virus o bacterias intracelulares. Susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes bacterias pigenas. por

2. Lisis de bacterias extracelulares.

3. Promocin de la inflamacin.

3.1 Sealizacin de superficies extraas y activacin de celulas inmunocompetentes Activacin de clulas con receptores para C3 3.2 Quimiotaxis. Fragmentos C3a y C5a Enfermedades por complejos inmunes y autoanticuerpos.

4. Aclaramiento de inmunocomplejos.

Va Clsica: Etapas iniciales

Filogeneticamente la mas reciente Complejos antgeno anticuerpo de IgM o IgG. Retrovirus, Mycoplasmas, Molculas polianinicas, DNA, Heparina C1, C4, C2, C3, C1-INH, C4bp, CR1, FactorI, DAF, MCP.

- C1 formado por C1q, 2C1r y 2C1s. - C1q tiene seis subunidades cada una con 3 cadenas. Cabezas globulares unidas entre si a una raz comn.

Va alternativa

Filogeneticamente es la mas antigua C3, Factor B, D, P, FactorI, H, CR1, MCP y DAF.

Funciones - Sistema sensor-efector - Sistema de amplificacin - Sistema de discriminacin Estmulos Polisacridos, Lipopolisacridos, Inmunocomplejos de IgA C3b Ninguno hidrlisis espontnea de C3

Va de las lectinas

Filogeneticamente es la va intermedia MBP, MASP1, MASP2, C1-INH. Se inicia por la unin de una lectina, la protena srica receptora de manosa (MBP) a molculas de contienen manosa que forman parte de virus o bacterias o glucoprotenas derivadas de aquellos. La serina esterasa asociada a MBP acta sobre C4 y da lugar a C4b, el resto de la va es como la clsica.

Similitudes entre las fases de amplificacin de las tres vas

1.- Formacin de complejos bimoleculares dependientes de Mg para formar C3. C4b-C2b C3b-Bb 2.- Accin de una serina-esterasa para completar la activacin total de la C3convertasa. C1 D Serina esterasa asociada a MBP 3.- La C3convertasa se deteriora al perder los fragmentos C2a o Bb.

Secuencia efectora: Sealizacin de la superficie por C3a y C3b

C3 convertasa acta sobre C3 y lo escinde en C3a y C3b C3a induce vasodilatacin, inflamacin y quimiotxis. C3b se inactiva por reaccin con el agua dando C3bi, o se une a molculas de membrana donde:

1. Acta como foco para la activacin de ms complemento. 2. Facilita la fagocitosis mediante la unin a receptores de fagocitos. 3. Se une a C4b2b- o a -Bb para formar C4b2b3b o C3b2Bb (C5 convertasas) 4. La C5 convertasa fragmenta C5 en C5a y C5b.

Formacin del complejo de ataque a la membrana

C5 convertasa acta sobre C5 escindindolo en C5a y C5b. C5a

Induce inflamacin Factor quimiotctico de leucocitos

C5b se estabiliza unindose a C6 o se inactiva pasando a C5bi.

Figure 2-37 part 3 of 4

Formacin del complejo de ataque a la membrana (II)

El complejo C5b-C6 se une a C7 y se une a membrana C8 se une a los complejos de membrana en formacin. e induce la polimerizacin de entre 9 y 14 cadenas de C9 completandose la formacin del poro transmembrana de 100 A (unos 10 nm).

Figure 2-37 part 4 of 4

Regulacin de la activacin del complemento

Va Clsica C1-INH: C1r, C1s Factor I: C4b C4bp: C4b soluble DAF, CR1: C3 convertasa, C5 convertasa Va Lectinas C1-INH: MASP1, MASp2 Va Alternativa DAF, CR1: C3bBb Factor H: C3bBb Factor I: C3b

Receptores celulares para complemento

Los receptores para componentes activados del

complemento orientan la quimiotaxis y activan a los

leucocitos a los que fijan los patgenos e inmunocomplejos

Receptores celulares para complemento

CR1

CR1, (CD35) Une C3b y C4b con alta afinidad. Se expresa en eritrocitos, neutrfilos, eosinfilos, monocitos, macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos T y B, clulas epiteliales del glomrulo. Funciones: Aclaramiento de complejos inmunes circulantes. Es expresado en hemates que primero unen los inmunocomplejos y despus en el hgado los macrfagos retiran estos complejos sin daar a los hemates

CRI como factor de opsonizacin

CRI permite a los linfocitos y fagocitos fagocitar partculas

recubiertas de C3b o C4b.

Para estimular la fagocitosis CRI requiere de coestimulacin por

C5a o receptores Fc.

Otras

Regula complemento inhibiendo la formacin de C3 convertasas.

CR2 (CD21)

2 isoformas. SRCs. Une iC3b, C3dg y C3d Se expresa en linfocitos B, clulas T activadas, clulas epiteliales y clulas dendriticas foliculares.

Es el receptor para el virus de Ebstein -Barr

Es un coreceptor de activacin de los linfocitos B,

disminuye 100 veces el umbral de activacin por el

antgeno (timo independiente). Rescata a las clulas B de la apoptosis

CR3, Mac 1, CD11b/CD18

Es una integrina. Heterodmero. Une iC3b Se expresa en clulas mononucleares, neutrofilos, clulas T citotxicas, clulas dendrticas foliculares y clulas epiteliales. Funcin: Estimula fagocitosis por si mismo. Adhesin CR4, CD11c/CD18, p150,95

Distribucin y funciones similares al anterior. Se expresa tambin en macrfagos y clulas dendrticas foliculares.

SINTESIS Funciones y efectos biolgicos del Complemento

Lisis celular a travs del complejo C5b-6-7-8-9. Anafilaxis Reacciones de adherencia Solubilizacin y retirada de complejos inmunes Relacin inmunidad natural-adquirida

I Lisis celular a travs del complejo C5b-6-7-8-9

Las clulas infectadas pierden su homeostasis captan de agua y sufren lisis osmtica.

Se destruye el gradiente de protones de la membrana bacteriana.

Induccin de inflamacin: C5a 100 veces ms eficaz que C3a y 1000 veces ms eficaz que C4a Respuestas vasculares contraccin msculo liso Activacin y degranulacin de mastocitos y basfilos. Activacin de leucocitos polimorfonucleares. Aumento de la permeabilidad de los vasos Quimiotaxis induce infiltracin de neutrfilos y monocitos. Induce produccin de radicales oxidantes y exocitosis de grnulos con enzimas proteoliticas en monocitos/macrfagos y neutrfilos.

II Anafilaxis

Distribucin receptores
Receptor de C3a y C4a en mastocitos, clulas musculares lisas y linfocitos. Receptor de C5a en mastocitos, basfilos, neutrfilos, monocitos macrfagos.

III Reacciones de adherencia

Opsonizacin fagocitosis por clulas con receptores para C3b y C3bi. Favorece la localizacin y fagocitosis de antgenos por las clulas presentadoras de antgeno y por tanto la presentacin antignica a los linfocitos T. Las clulas dendrticas foliculares tienen receptores CR1, CR2 y CR3. Los linfocitos B expresan receptores CR1 y CR2.

IV Solubilizacin y retirada de complejos inmunes

CR1 de los eritrocitos une C3b y C4b de los inmunocomplejos y los transporta a hgado o bazo. Los macrfagos retiran los complejos inmunes sin destruir los eritrocitos. Fallos en este sistema produce deposito de inmunocomplejos en glomrulo renal.

V Complemento como unin entre inmunidad natural y adquirida

C3d unido a antgeno facilita activacin de clulas B portadoras de CR2. CR1 y CR2 en FDC son esenciales para localizacin de inmunocomplejos en centros germinales y mantenimiento de clulas B memoria Anafilotoxinas reclutan clulas inflamatorias Procesamiento de inmunocomplejos Lisis de bacterias y clulas infectadas

Deficiencias en componentes del complemento

Paroxismal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Hereditary angiedema (HAE). C1-INH Sistemic lupus eritrematosus. Fases tempranas Enfermedades producidas por bacterias encapsuladas. C3 Gromerulonefritis.Factor H, I Infecciones meningococias. Fase terminal.

Interpretacin de los cambios del complemento

NIVELES SERICOS CH50 C4 C3 Factor B N N Clsica Alternativa Ambas Vas Inflamacin VIAS DE ACTIVACIN

LA BUENA SUERTE NO ES MS QUE EL RESULTADO DE COMBINAR LA OPORTUNIDAD CON LA BUENA PREPARACIN

GRACIAS