SCLEROZA MULTIPLA

Definitie

Scleroza multipl este o boal

cronic inflamatorie demielinizant

Afecteaz predominant adultul tnr, mai ales femeile. Caracteristica esenial este diseminarea leziunilor n timp i spaiu.

Incadrare

Face parte din grupa bolilor demielinizante, alturi de:

Scleroza cerebral difuz ( Boala Schilder) Encefalomielita acut diseminat Encefalita necrotico-hemoragic acut i subacut.

Boli demielinizante

distrucia tecii de mielin conservarea relativ a celorlalte structuri inflitrarea celulelor inflamatorii n spaiile perivasculare distribuia leziunilor cu preponderen n substana alb

Date istorice

Jean-Martin Charcot a descris pentru prima data boala scleroza in placi (triada Charcot: nistagmus, tremor intentional, vorbire telegrafica) Robert Carswell, Jean Cruveilhier, Georg Eduard Rindfleisch au descris aspecte morfopatologice Eugene Devic, Paul Ferdinand Schilder, Otto Marburg

Legende

Halldora Islanda 1200 si-a pierdut brusc vederea si posibilitatea de miscare, dar dupa ce s-a rugat sfintilor si-a revenit in 7 zile Sfanta Lydwina de Schiedam (1380-1433) protectoarea daneza a patinatorilor pare sa fi fost prima pacienta clar identificata cu SM: a suferit intermitent dureri, paralizii ale membrelor inferioare si pierderi ale vederii Ambele cazuri au deteminat aparitia ideii gena vikinga

Personalitati cu SM

Augustus Frederik d`Este (1794-1848) fiul printului Augustus Frederick , duce de Sussex. A tinut un jurnal detaliat al simptomelor sale pe parcursul a 24 ani ( 1822-1846) boala a debutat la 28 ani cu pierdere vederii, dupa funeraliile unui prieten Pe parcursul vietii a prezentat: paralizii ale mebrelor, miscari involuntare la nivelul mainilor, tulburari de echilibru, tulburari urinare, disfunctii sexuale, a ajuns in scaun cu rotile In ciuda bolii si-a pastrat viziunea optimista asupra vietii Augusta Murray George III al Marii Britanii Bruce Frederick Cummings cunoscut sub pseudonimul de W.N.P. Barbelion (18891919), ziarist englez, a descris detalii ale vietii cu SM in The Journal of a Disappointed Man.

Epidemiologie

Prevalenta intre 25-60/100 000 loc Femeile mai afectate decat barbatii Prevalena bolii are un gradient descresctor de la nord spre sud. Cea mai mare frecven n regiunea temperat, mai redusa in tarile mediteraneene si mai mare in tarile nordice Negrii au mai puin frecvent boala dect caucazienii Exceptie: rile nordice o frecven mai redus a bolii este n Norvegia i Groenlanda, pare c n legtur cu consumul de pete Forme familiale 30%in legatura cu HLA DR2- HLA DQW1 Cele mai multe pusee apar vara

Etiopatogeneza

Sunt implicai factori imunologici, infecioi, factori de mediu, factori genetici, mai nou factori vasculari ce tin de circulatia venoasa Pare c exist o predispoziie genetic plurifactorial, dar si factorii de mediu sunt importanti Studii pe imigranti arata ca cei care au imigrat dupa 15 ani pastreaza prevalenta tarilor din care au imigrat Rezultatul fenomenelor imune este demielinizarea. Aceasta este urmat de fenomene de remielinizare. Evoluie cronic, permanent, dar cea mai mare parte a proceselor sunt inaparente.

Etiopatogeneza

Boala este iniiat n periferie prin activarea limfocitelor T, B i monocitelor. Acestea trec prin bariera hematoencefalic si initiaza procesele inflamatorii cu demielinizare La nivelul sistemului nervos are loc o amplificare a rspunsului imun prin sinteza intratecal specific de imunglobuline. (fenomen utilizat n diagnostic: imunelecroforeza LCR pune n eviden o dispoziie monoclonal a imunglobulinelor)

Morfopatologie

Plci de demielinizare

Active Inactive Cu remielinizare recent Cu remielinizare veche.

n plcile acute, active se evideniaz infiltrarea microgliei cu celule inflamatoare ( limfocite T, B, macrofage), separarea lamelor externe ale tecii de mielin, edem. Severitatea demielinizrii este determinat de gradul de distrucie a oligodendrocitelor. Plcile inactive nu au infiltrat inflamator La nivelul leziunilor cronice se evideniaz fenomene de remielinizare.

Morfopatologie

Placile de demielinizare se gasesc in zonele mielinizate ale sisemului nervos: Regiunile periventriculare Corpul calos Cerebelul Maduva spinarii Placile sunt bine delimitate, centrate pe o venula Placile pot evolua spre glioza sau pot regresa prin remielinizare Dupa ani de evolutie leziunile acute, subacute si cronice coexista Exista si afectare axonala

Disease Heterogeneity by Cellular Pathology

Pattern I
Inflammation CD3 T-cells Plasma cells/Ab Complement (C9neo) Macrophages Demyelination Oligodendrocytes DNA fragment/apoptosis Myelin loss Remyelination Relative prevalence (???) +++ ++ ++ Perivenous +++ +/Even ++ ~12%16% ++ +++ ++ + Perivenous +++ +/Even ++ ~53%60% ++ ++ + Ill-defined concentric + ++ (Apo) MAG ~25%30% ++ + +++ Perivenous + Even 4%

Pattern II

Pattern III

Pattern IV

Abbreviation: MAG, myelin-associated glycoprotein. With permission from Lucchinetti C, et al. Ann Neurol. 2000;47:707-717.

Aspect clinic

Boala are aspecte clinice polimorfe i evoluie imprevizibil. Sunt prezente semne care atesta afectarea substantei albe Debutul are loc la 20-40 de ani in 70% de cazuri rareori debutul este sub 16 ani (5%)si peste 40 de ani (10%) Debutul oligosimptomatic este prezent la aproximativ 60% din pacieni, dar cel mai frecvent diagnosticul ntrzie la aceti pacieni chiar prin necesitatea respectrii criteriilor de diagnostic, respectiv evidenierea diseminrii n timp i spaiu.

Sindromul clinic izolat (CIS)

Poate fi monofocal, reprezentat printr-un singur simptom (ex.nevrita optic) multifocal, reprezentat prin mai multe simptome (ex. tulburri de coordonare, disfuncie vezical) Din punct de vedere clinic se caracterizeaz prin: nevrit optic, afectarea trunchiului cerebral (OIN, nistagmus), mielit, precum i alte manifestri cum ar fi parez facial, vertij, hipoacuzie, dizartrie, disfagie, ataxie, spasticitate Numai 30 la 70% din pacienii cu CIS dezvolt mai trziu SM (18,24). Leziunile cerebrale (evideniate prin IRM) asociatecu CIS sunt sugestive pentru SM, dar nu intrunesc criteriile de diagnostic Dac examenul IRM iniial este anormal (cu leziuni demielinizante), posibilitatea dezvoltrii SM este de 60%.

Simptome motorii

deficit motor de intensitate variabil (parezplegie) i care au dispoziie variat: monoparez, hemiparez, paraparez, tetraparez micri involuntare: miokimii, mioclonii, sindromul picioarelor nelinitite alterri ale tonusului muscular: spasticitate prezena reflexelor patologice, abolirea precoce a reflexelor cutanate abdominale

Semne vizuale

nevrit optic: scderea rapid a acuitii vizuale pentru toate culorile, edem papilar, dureri oculare diplopie nistagmus paralizie internuclear

Afectarea nervilor cranieni

sunt afectai cel mai frecvent Nervul facial (paralizie facial, miokimii) Nervul trigemen( nevralgie trigeminal) Oculomotorii

Semne senzitive

Parestezii Anestezie Nevralgii Semnul Lhermitte

Tulburari de echilibru si coordonare

ataxie tremor intenional vertij

Simptome sfincteriene

disurie, retenie urinar miciuni imperioase, incontinen urinar constipaie, incontinen de materii fecale impoten dispareunie

Tulburari psihice

Depresie Euforie, distimie specific: pacienii au o stare psihic foarte bun, o bun dispoziie care nu concord cu starea lor fizic foarte alterat. Labilitate emoional Disfuncii cognitive Fatigabilitatea: simptom foarte frecvent, care i pune puternic amprenta asupra celor mai muli pacieni

Simptome rare

Epilepsie Tulburri de gust Tulburri ale mirosului Sindrom extrapiramidal Tulburri de somn:

Insomnie somn neodihnitor hipersomnii

Puseu

reprezint exacerbarea/apariia unor semne pe care pacientul nu le-a prezentat n ultimele 30 zile i care dureaz peste 24 ore.

Forme evolutive

forma cu pusee - recurent remisiv forma secundar progresiv forma primar progresiv forma progresiv cu pusee ( progresiv remisiv)

Examinari paraclinice

evidenierea unor leziuni latente, inaparente clinic prin metode electrofiziologie: poteniale evocate (PEV)(auditive, vizuale, senzitive, de trunchi) evidenierea leziunilor cerebrale: MRI, CT evidenierea prin imunelectroforeza LCR a secreiei intratecale de imunglobuline cu distribuie monoclonal

Principii de diagnostic

n 1965 Schumacher utiliza doar criterii clinice i definea SM clinic definit, probabil i posibil. pentru oricare din acestea era necesar existena a minimum dou pusee. Pentru definirea formei primar progresive, diagnosticul era, n esen, eliminarea altor suferine neurologice.

Principii de diagnostic

Utilizarea examinarilor paraclinice: 1983 Poser introduce posibilitatea evidenierii unor leziuni subclinice prin utilizarea unor examinri electrofiziologice (PEV), utilizeaz examinarea CT i analiza imunglobulinelor din LCR. Apar astfel SM clinic definit, clinic posibil i paraclinic definit, paraclinic probabil. ncepnd din 2000 se utilizeaz criteriile Mc Donald, modificate n 2003, care implic n mod obligatoriu examenul MRI. Apar noiunile de SM cert, posibil, probabil.

CRITERII MRI DE DIAGNOSTIC IN SM

CEREBRALE: leziuni multiple ale substantei albe leziuni cu dimensiuni>3 mm ovoidale perpendiculare pe ventriculi leziuni infratentoriale leziuni juxtacorticale leziuni ale corpului calos leziuni captante de Gd priza inelara omogene multifocale atrofie focala/difuza SPINALE: leziuni focale hiperintense in secv T2 leziuni asimptomatice leziuni cervicale/toracale periferice/ mai putin de 50 % din aria de sectiune/intinse mai putin de 15 mm

Diseminarea in spatiu: sunt necesare 3 din 4 criterii

9 leziuni hiperintense in T2 , din care una sa capteze gadoliniu Coexistenta unei leziuni juxtacorticale Coexistenta unei leziuni subtentoriale 3 leziuni periventriculare

Diseminarea in timp

IRM cu o leziune captanta= Dg IRM la 3 luni dupa un puseu:

O leziune captanta de gadoliniu=Dg Daca nu exista leziuni captante, trebuie repetat MRI

Strategii de diagnostic

2 episoade+2 leziuniclinice+ MRI=Dg 2 episoade+ o leziune clinica + MRI incert+ LCR = Dg CIS + MRI incomplet+ LCR = Dg

Diagnosticul diferential

Cu multiple afeciuni neurologice, n funcie de simptomatologie Este cu att mai dificil cu ct pacientul are mai puine semne i evoluie mai scurt( formele oligosimptomatice)

Evaluare

Este extrem de greu de evaluat o boal cu simptomatologie polimorf i greu de realizat un numitor comun Se utilizeaz Scala Kurtzke, care evalueaz toate funciile individului: vizual, coordonarea, semnele de trunchi cerebral, sistemul piramidal, sfincterele, sensibilitatea, funciile intelectuale, funcia ambulatorie.

Evolutie, prognostic

Evoluia bolii este imprevizibil. S-a ncercat realizarea unui pronogstic pe criterii MRI n funcie de numrul i dimensiunea leziunilor active, dar fr rezultate. Totui, exist cteva elemente de prognostic:

aproximativ 10% din cazuri au evoluie sever aproximativ 25% din cazuri sunt forme benigne, care adeseori scap diagnosticului aproximativ n 10 ani de la debut, pacienii prezint tulburri de mers aproximativ n 15 ani de la debut, pacienii necesit sprijin n baston aproximativ n 30 ani de la debut, pacienii ajung n scaun cu rotile.

Supravieuirea nu este afectat de evoluia bolii Exist cteva elemente de prognostic negativ:

debutul peste 40 ani formele primar progresive cu atingere motorie iniial

Element de bun prognostic este debutul cu neuropatie optic.

Progression of Disability: EDSS

10.0 = Death due to MS 9.09.5 = Completely dependent

Increasing disease burden

8.08.5 = Confined to bed or chair 7.07.5 = Confined to wheelchair 6.06.5 = Walking assistance is needed 5.05.5 = Increasing limitation in ability to walk 4.04.5 = Disability is moderate 3.03.5 = Disability is mild to moderate

2.02.5 = Disability is minimal 1.01.5 = No disability 0 = Normal neurologic exam EDSS = Expanded Disability Status Scale. Kurtzke JF. Neurology. 1983;33:1444-1452.

Obiectivele tratamentului

scderea numrului de pusee scderea gravitii puseelor ncetinirea gradului de progresie ameliorarea simptomatologiei i vieii pacienilor.

Tratament
2005 2006 2007 2010 2011
Oral Cladribine Cladribine Fingolimod
Ampyra Ampyra Extavia Extavia Tysabri Tysabri Generic Generic Mitoxantrone Mitoxantrone
(oncology) (MS)

2012

2013

Injectabil Rebif Rebif

BG12 BG12

Betaseron
Copaxone Avonex IV Novantrone

Teriflunomide Teriflunomide Laquinimod Laquinimod

Ocrelizumab Ocrelizumab IV Alemtuzumab Alemtuzumab

Faza II Depus

aprobat faza III

Tratament in puseu

Metilprednisolon

Inhiba inflamatia Se administreaza in primele 5 zile de la debutul puseului Scheme diferite de tratament:

500 mg/zi 5 zile 1000 mg/zi 2-3 zile

Intrerupere brusca

Tratamente care modifica evolutia bolii

imunomodulatoare

n prezent, pe plan internaional sunt acceptate ca fiind medicamente care modific evoluia bolii urmtoarele: Interferon beta Glatirameracetat

Interferon beta

Forme: interferon beta 1A

Avonex 30 mcg/sptmn Rebif 44mcg la 2 zile

interferon beta 1B ( Betasteron250 mg la 2 zile pentru profilaxia puseelor Recomandari In formele cu pusee: 2 puse in ultimii 2-3 ani Scade frecventa puseelor, MRI se amelioreaza Nu este cert efectul de scadere a handicapului Actiune: Scade ptrunderea celulelor imune prin bariera hematoencefalic Scade activitatea limfocitelor T Crete activitatea limfocitelor supresoare Scade citokinele proinflamatorii Crete activitatea celulelor antiinflamatorii

IFN-: actiune
Blood
IFN-

BBB
MMP

CNS

TH1+
Antigen

Myelin protein

APC

TH1+
MMP

TH1+

TH1

APC

Resting T cell Activated (+) T cells

TH1+
IFN-

TNF- IFN-

IL-2

Adapted from Yong VW. Neurology. 2002;59:802-808.

Efecte adverse
pseudogripale i reaciile cutanate. Msuri: a fost introdus un autoinjector care a redus reaciile cutanate; efectele adverse pseudogripale au fost sczute prin creterea treptat a dozei de la nceputul tratamentului Depresie (peste 50% dintre pacieni sufer de depresie fr terapie imunomodulatoare) Orice pacient care face depresie trebuie tratat imediat

Discrazii sanguine i modificarea probelor hepatice. Se verific hemoleucograma i probele hepatice la fiecare 3 luni n primele 6-12 luni i apoi la fiecare 6 luni n urmtorii civa ani, ct i markerii tiroidieni datorit posibilei asocieri cu disfuncia tiroidian

Glatiramer acetat

Copaxone 20 mg SC zilnic Recomandat n forma cu pusee, dar cu rezultate i n forma primar progresiv Scade cu 30% frecventa puseelor Actiuni:

Activarea sistemic a limfocitelor supresoare Inhibarea celulelor microgliale Neuroprotecie Remielinizare

Glatiramer Acetat: Actiune

BBB Periphery
Macrophage Microglia

CNS

APC

GA therapy

MHC GA TCR

MHC CNS Ag TCR

Bystander suppression effect

IL-4 IL-10

TCR

+
GAspecific T cell

Anti-inflammatory cytokines Neurotrophins

BDNF

TH1

TH2

TH2

Neuroregeneration

Adapted from Ziemssen T et al. J Neurol Sci. 2005;233:109-112.

Argumente PRO terapiei precoce a pacienilor cu SM:

leziunile axonale ireversibile apar precoce eficiena mecanismelor reparatorii n substana alb se reduce n cursul evoluiei SM tratamentul cu interferon dup primul eveniment clinic de demielinizare ntrzie a doua recuren efectul terapeutic al interferonului este mai pronunat la pacienii cu scor de handicap (EDSS) mic interferonul previne apariia de leziuni noi, fr a le influena ns pe cele vechi terapia precoce reduce numrul recurenelor n primii doi ani terapia precoce crete intervalul ntre recurene tratamentul este mai bine suportat la tineri

Argumente CONTRA terapiei precoce a pacienilor cu SM:

terapia imunomodulatoare nu s-a dovedit a avea efect pe termen lung asupra handicapului neurologic

aproximativ 20% din pacieni vor avea SM benign leziunile active sau cele n secvena T2 prezic apariia recurenelor dar nu evoluia handicapului

experiena de 15-20 de ani de terapie imunomodulatoare a artat efecte terapeutice pariale i efecte adverse cvasiconstante

Durata terapiei imunomodulatoare

Deoarece SM este o afeciune cronic, evolutiv, cu

invaliditate progresiv rezultat ca urmare a acumulrii n

timp a leziunilor, eficacitatea tratamentului imunomodulator trebuie s fie susinut pe termen lung (minim 2 ani).

Durata terapiei va fi pe o perioad nedefinit.

ntreruperea terapiei se face n condiiile n care:

nu s-a vzut un beneficiu net apar efecte adverse severe apar date noi care s justifice oprirea terapiei apar noi terapii cu efect mai bun

Alte tratamente imunomodulatoare

imunoglobulina cu administrate i.v. anticorpii monoclonali- (Natalizumab) ele pot fi folosite n cazuri individuale n care medicul i asum responsabilitatea indicaiei, a supravegherii siguranei i eficacitii tratamentului

Imunosupresoare

Mitoxantrona (Novantrone)

Azatioprina, Metrotexat, Ciclofosfamida, Cladribina,etc

nu sunt ncadrate i nregistrate de ctre autoritile naionale i internaionale, n concordan cu rezultatele studiilor clinice desfurate pn n prezent, ca ageni care modific evoluia bolii. Pot fi utilizate in situatii speciale

Fingolimod: Moduleaza receptorii S1P1

Receptori S1P1

T cell

FTY720-P

previne invazia SNC de catre limfocitele T

LN FTY720 determina internalizarea receptorilor S1P1, fapt care blocheaza actiunea limfocitelor T activate

FTY720 Blocheaza limfocitele T in ganglionii limfatici periferici

Laquinimod Imunomodulare la nivel molecular

Overexpression/downregulation

Tratamentul simptomatic i recuperator

Tratamentul simptomatic i recuperator are ca scop

ameliorarea calitii vieii pacienilor meninerea integrrii sociale ct mai mult timp posibil.

Este adaptat n funcie de stadiul clinic al bolii i de gradul de invalidare Se adreseaz difereniat fiecrui aspect clinic al bolii: invalidarea motorie, disfuncia sfincterian, dificultile de comunicare, afectarea cognitiv, disfunciile emoionale etc Obiectivele acestor msuri sunt: prevenirea complicaiilor bolii, diminuarea handicapului i limitarea dependenei pacientului prin optimizarea utilizrii resurselor fizice i psihologice restante

Cele mai frecvente probleme asociate sclerozei multiple

tulburrile sfincteriene i de tranzit intestinal oboseal cronic spasticitatea i contraciile spastice durerea disfunciile cognitive depresia tremorul i tulburrile de echilibru disfunciile sexuale simptomele paroxistice i tulburrile motorii

Tratament simptomatic

spasticitate: Baclofen, Lioresal fatigabilitate: Amantadina tremor: Propranolol, chirurgie stereotaxic pe nucleii talamici mioclonii: Valproat, Clonazepam durere: antialgice, antidepresive triciclice, anticonvulsivante tulburri urinare:

miciuni imperioase, incontinen: anticolinergice disurie, retenie urinar: antidepresive triciclice, cateterism intermitent/permanent

constipaie: regim alimentar bogat n fibre, laxative, clisme, aliment

Medicina fizica, reeducarea

Probleme reeducrii, adaptrii pacienilor cu SM este extrem de complex, presupune o activitate mutidisciplinar care se adreseaz pacienilor dar i familiilor acestora Presupune realizarea unei evaluri complexe i apoi elaborarea unui program individualizat de reeducare, readaptare Tratamentul are n primul rnd obiective funcionale.

Educatia pacientilor

pacientul trebuie s neleag boala i modalitatea n care se poate face adaptarea modului de via la boal Educaia pacientului ncepe n momentul n care se face cunoscut diagnosticul, pacientul este informat asupra naturii boli a posibilelor implicaii ale acesteia n viaa familiar i socio-profesional a posibilitilor de tratament Susinerea psihologic, compasiunea, nelegerea pacientului sunt eseniale n acest moment, dar i pe parcursul vieii ulterioare a pacientului.

Educatia pacientilor

Odat cu prezentarea modalitilor de tratament pacientul trebuie informat i asupra riscurilor i efectelor adverse ale fiecrui tratament, asupra planificrii unor analize care depisteaz efectele adverse i/sau evalueaz rezultatul tratamentului. Se insist pe nelegerea fatigabilitii, pe gestionarea acesteia, n organizarea activitii zilnice i n activitatea de recuperare reeducare. Pacienii sunt nvai, n funcie de necesiti s-i fac injecii, sondaj vezical, clisme.

Urmarirea, supravegherea pacietilor

impune intervenia unui mare numr de specialiti i structuri sociale Scopul

aprecierea evoluiei bolii identificarea complicaiilor spontane sau iatrogene adaptarea tratamentului o binerea unei viei ct mai normale posibil pentru pacient, evitarea izolrii acestuia.

Este necesar realizarea unui dialog cu pacientul, familia, susintorii acestuia, n care s fie informai, educai i s li se rspund la ntrebri Sunt implicai: medicul de familie, neurologul, medicul specialist n medicin fizic i recuperare, psihologi, psihiatri. Urmrirea clinic se face prin utilizarea unor scale de evaluare: EDSS (Expandet Disability Status Scale) pentru a putea aprecia ct mai concret i obiectiv starea pacientului. Sunt urmrite semnele i simptomele eventualelor complicaii i se iau msuri de tratare a cestora.

Urmarirea pacientilor

Paraclinic se impune urmrirea unor parametri biologici n cazul unor tratamente, n cazul unor evenimente intercurente: hemogram, funcia renal, hepatic. Repetarea IRM se face doar dac este necesar eliminarea unei alte boli n cazul simptomelor neobinuite sau dac este necesar evaluarea leziunilor active n cazul unor tratamente imunosupresoare. Alte examinri (oftalmologice, cardiologice, urologice, se impun doar n cazul unor complicaii sau al unor tratamente. Spitalizarea pacienilor se face pentru pusee, complicaii, reeducare, modificarea dozelor unor tratamente.