DIRECTIVA PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPUTICA DE MEDICAMENTOS

Q.F. Sofa Salas Pumacayo

Por qu Equivalencia Teraputica?

La Autoridad Reguladora de Medicamentos debe exigir a los productos multifuentes (genricos) documentacin que asegure que el producto farmacutico rene los requisitos de: BPM Especificaciones de control de calidad

Intercambiabilidad (equivalencia teraputica con el producto de comparacin que incluye los estudios de equivalencia + indicaciones e instrucciones para el uso)
Who Technical Report Series 937 Fortieth Report

Por qu Equivalencia Teraputica?

El Informe 937 de la OMS, recomienda de forma general, para los 192 Estados Miembros de OMS, tender a la demostracin de Equivalencia Teraputica y declaracin de Intercambiabilidad de todos los Productos Multifuentes y establecer los criterios bsicos para la realizacin de los estudios (in vivo e in vitro) para asegurar la intercambiabilidad de los productos multifuentes sin comprometer la seguridad, calidad y eficacia de los productos farmacuticos. Asimismo se adoptaron los criterios para la exencin de los estudios in vivo con base en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB).
OPS: Marco para la ejecucin de los requisitos de equivalencia para los productos farmacuticos. Red PARF. Grupo de Trabajo en Bioequivalencia . Noviembre 2008

Directiva para establecer Equivalencia Teraputica de medicamentos Inicio de su elaboracin: Mayo 2006 Primera versin de Directiva: 06 febrero 2009 Primera reunin: 17 de febrero Segunda versin de Directiva: 20 febrero 2009 Segunda reunin: 24 febrero 2009 Tercera versin: 05 mayo 2009

REFERENCIAS

Documentos de la OMS, OPS, reglamentos y criterios de agencias reguladoras de Medicamentos y artculos cientficos
sobre el tema
OMS-OPS, Canad , EEUU, Brasil, EMEA, Argentina, Chile, Cuba, Mxico, Venezuela, etc.

PROPUESTA DE DIRECTIVA PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA TERAPEUTICA DE MEDICAMENTOS

OMS: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (Serie de Reportes Tcnicos de la OMS 937 Informe 40
Estados Unidos-FDA: CFR: Tit 21Cap I Subcap.D Part 320 BD and BE Req FDA Guidance Documents for Regulated Industry EMEA: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence OPS: Marco para la ejecucin de los requisitos de equivalencia para los productos farmacuticos. Red PARF. Grupo de Trabajo en Bioequivalencia

Marco Conceptual

Equivalencia teraputica
Dos medicamentos son teraputicamente equivalentes si ellos son equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas y despus de la administracin en la misma dosis molar, sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, sern esencialmente los mismos cuando sean administrados a pacientes por la misma va de administracin bajo las condiciones especificadas en el inserto.
Who Technical Report Series 937 Fortieth Report

Marco Conceptual

Equivalentes farmacuticos Productos farmacuticos que contienen la misma cantidad molar de IFA, en la misma forma farmacutica, estn destinados a ser administrados por la misma va y cumplen con estndares de calidad idnticos o comparables.
Who Technical Report Series 937 Fortieth Report

Marco Conceptual

Alternativas farmacuticas: Son productos que contienen la misma cantidad molar de la misma entidad farmacutica activa, pero difiere en la forma farmacutica (por ejemplo tabletas vs. cpsulas), y/o forma qumica, (por ejemplo, diferentes sales o steres). Las alternativas farmacuticas entregan la misma entidad activa por la misma va de administracin, pero no son equivalentes farmacuticos. Los mismos pueden ser o no teraputicamente equivalentes con el producto de referencia.

Marco Conceptual

Tipos de estudios para

demostrar equivalencia

Estudios Estudios de BE Farmacodinamicos

Estudios clinicos

Estudios In vitro

In vivo

In vitro
Who Technical Report Series 937 Fortieth Report

Marco Conceptual

BIOEQUIVALENCIA
Dos productos farmacuticos son bioequivalentes si son equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas y sus biodisponibilidades despus de su administracin en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sern esencialmente los mismos.
Who Technical Report Series 937 Fortieth Report

Marco Conceptual

BIODISPONIBILIDAD
Velocidad y cantidad con la cual el IFA es absorbido desde la forma farmacutica y se encuentra disponible en forma inalterada en la circulacin general. Se asume, en consecuencia, que en un mismo individuo, una concentracin plasmtica esencialmente similar en el curso del tiempo, resultar en una concentracin esencialmente similar en el sitio de accin.
Who Technical Report Series 937 Fortieth Report

Marco Conceptual Producto de Referencia (comparador) Producto farmacutico con el cual el producto multifuente pretende ser intercambiable. Es normalmente el producto innovador para el cual la seguridad, eficacia y calidad han sido establecidas. La seleccin del producto de referencia debe ser realizada por la autoridad sanitaria.

Producto Farmacutico Intercambiable Es aquel que es teraputicamente equivalente al producto comparador y que pueda ser intercambiado en la practica clnica.
Who Technical Report Series 937 Fortieth Report

Estrategia de implementacin para la realizacin de estudios para demostrar equivalencia teraputica en nuestro pas 1. Criterio de Riesgo Sanitario para establecer prioridades.

2. Empleo de mtodos in vivo e in vitro para demostracin de equivalencia. 3. Criterio de gradualidad en base a la disponibilidad de recursos humanos, de instalaciones, de infraestructura para la realizacin de los estudios y para la evaluacin de las solicitudes de registro.

Criterios para el establecimiento de prioridades en la seleccin de IFA que requieren estudios de equivalencia in vivo

2. Criterios para el establecimiento de prioridades en la seleccin de Ingredientes Farmacuticos Activos (IFA) que requieren estudios de equivalencia in vivo

OPS. Red PARF . Marco para la Ejecucin de los Requisitos de Equivalencia para los Productos Farmacuticos. Documento aprobado V Conferencia. Nov 2008)

Directiva para establecer Equivalencia Teraputica de medicamentos

Finalidad Asegurar la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos que se comercializan en el pas. Objetivo General Establecer las condiciones y requisitos que deben cumplir los estudios de equivalencia para demostrar equivalencia teraputica y por tanto la intercambiabilidad de medicamentos multifuentes, en concordancia con las recomendaciones internacionalmente vigentes.

mbito de aplicacin

Los medicamentos nacionales e importados que requieran demostrar equivalencia teraputica estn sujetos al cumplimiento obligatorio de esta directiva; segn listados que gradualmente establezca la DIGEMID.

CONTENIDO DE LA DIRECTIVA
1. 2. 3. 4. 5.

Finalidad Objetivos mbito de aplicacin Base Legal Disposiciones Generales

Definiciones operativas Tipos de Estudios recomendados

CONTENIDO DE LA DIRECTIVA
6.

Disposiciones Especficas
Medicamentos que no requieren estudios de bioequivalencia Medicamentos que requieren estudios de equivalencia in-vivo Estudios de Bioequivalencia

Consideraciones Generales Diseo del estudio Sujetos Estandarizacin del estudio Medicamentos en estudio Conduccin del estudio

Cuantificacin del IFA Analisis Estadistico Criterios para la aceptacin de Bioequivalencia Presentacin de resultados Consideraciones especiales

Medicamentos que pueden optar por la bioexencin mediante estudios in-vitro para establecer equivalencia teraputica Estudios in vitro para establecer equivalencia teraputica

CONTENIDO DE LA DIRECTIVA
7.

8.
9. 10.

Responsabilidades Disposiciones Finales y Transitorias Referencias Bibliogrficas Anexos:

Anexo 1.- Protocolo del estudio de bioequivalencia Anexo 2.- Reporte del estudio de bioequivalencia Anexo 3.- Protocolo del estudio de equivalencia in vitro para optar a bioexencin Anexo 4.- Reporte del estudio de equivalencia in vitro Anexo 5.- Requisitos mnimos que deben cumplir los centros de investigacin clnica Anexo 6.- Requisitos que deben cumplir los centros de investigacin analtica Anexo 7.- Smbolos y abreviaturas

6.1 Medicamentos que no requieren equivalencia teraputica:

estudios de

Soluciones acuosas que se administran por va parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutnea, intratecal u otros), que contengan idnticos IFA en las mismas concentraciones y los mismos o similares[1] excipientes. Soluciones para uso oral que contienen idnticos IFA en la misma concentracin y los mismos o similares excipientes. Granulados o polvos para ser reconstituidos como solucin.
[1] Se entiende por excipientes similares a aquellos que posean la misma funcin en la formulacin (dispersante, agregante, espesante, etc) aunque no se trate de la misma molcula.

Gases medicinales.

Productos ticos u oftlmicos preparados como soluciones acuosas y que contengan idnticos IFA en las mismas concentraciones y los mismos o similares excipientes. Productos de aplicacin tpica (drmica o mucosa), preparados como soluciones acuosas, que contengan idnticos IFA en las mismas concentraciones y los mismos o similares excipientes. Aerosoles y soluciones acuosas para inhalacin nasal que contengan idnticos IFA, en las mismas concentraciones por unidad de dosis de administracin, y los mismos o similares excipientes.

6.2 Medicamentos

que requieren equivalencia teraputica in vivo

estudios

de

Medicamentos para administracin oral de liberacin inmediata, con accin sistmica cuando se dan uno o ms de los siguientes criterios: a) Medicamentos de uso crtico. b)Ventana teraputica (margen de seguridad) estrecha y/o curva dosis-respuesta empinada. c)Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o bioinequivalencia relacionados al IFA o sus formulaciones (no relacionadas a problemas de disolucin). d)Evidencia cientfica de que polimorfos del IFA, excipientes y/o los procesos farmacuticos empleados en la manufactura podran afectar la bioequivalencia.

Medicamentos no orales y no parenterales diseados para actuar mediante absorcin sistmica (como parches transdrmicos, supositorios, gel de testosterona, anticonceptivos insertados en piel y otros).
Medicamentos de liberacin modificada diseados para actuar mediante absorcin sistmica. Productos de combinacin a dosis fija con accin sistmica, donde al menos uno de los IFA requiere estudios in vivo. Medicamentos diferentes a soluciones para uso no sistmico (para aplicacin oral, nasal, ocular, drmica, etc.) y concebidos para actuar sin absorcin sistmica. En estos casos, la equivalencia se establece a travs de estudios comparativos: clnicos, farmacodinmicos, estudios dermatofarmacocineticos y/o estudios in vitro.

6.5 Estudios de Bioequivalencia 6.5.2 Diseo del estudio

El diseo ms habitual es un estudio de dos secuencias (TR/RT), dos perodos (Perodo 1/Perodo 2), dos tratamientos (T/R), cruzado, al azar, con una dosis nica en cada perodo, no replicado y balanceado (igual nmero de sujetos en cada secuencia) en sujetos sanos.

6.5.6 Conduccin del estudio

6.5.6.4 Parmetros farmacocinticos a ser valorados

rea Bajo la Curva concentracin/tiempo, desde tiempo 0 a tiempo t (AUC0-t) rea Bajo la Curva concentracin/tiempo desde tiempo 0 a tiempo infinito (AUC0-Infinito) Concentracin mxima (Cmx) Tiempo mximo (Tmx)

Cmax
Concentraciones

AUC0t

AUC0

AUCt
0

Tiempo

6.5.8

Anlisis estadstico

La metodologa estadstica estar basada en una determinacin del IC de 90% para la razn de las medias geomtricas de los parmetros farmacocinticos (Cmx, AUC0-t y AUC0-Infinito) transformados logaritmicamente de los productos en estudio (producto multifuente/producto de referencia) y la aplicacin de dos pruebas de hiptesis unilaterales con un nivel de significancia de 5%. Para Tmax se emplear estadstica descriptiva, y en el caso de que requiera anlisis estadstico, este ser basado en mtodos no paramtricos y se realizara a los datos no transformados.

6.5.9 Criterios para la aceptacin de Bioequivalencia

Razn de reas Bajo la Curva (AUC0-t y AUC0-Infinito): IC 90% debe encontrarse entre 0,80 y 1,25 (80 y 125 %). Si la ventana teraputica del IFA es estrecha, IC puede estrecharse de 90 a 111%, basndose en fundamentos clnicos de eficacia y seguridad. Razn de Cmx: IC 90% debe hallarse entre 0,80 y 1,25 (80 y 125 %). En caso exista mayor variabilidad de Cmx, IC puede ampliarse a 0,75-1,33, lo cual debe fundamentarse clnicamente, tomando en cuenta la eficacia y seguridad del medicamento. Tmax: El anlisis estadstico se realizar si existe evidencia clnica documentada de rpido comienzo de accin del IFA o informacin sobre efectos adversos relacionados. Se utilizar un IC 90% no paramtrico, el cual deber ser clnicamente relevante.

8. Disposiciones finales y transitorias

8.2 A partir de la vigencia de la presente directiva, se aceptaran los resultados de equivalencia in vivo e in vitro realizados en el pas y en centros autorizados por la EMEA, FDA, la Agencia de Canada, de Espaa, del Reino Unido, Suecia, Suiza, ANVISA y OMS; siempre y cuando el producto multifuente usado en el estudio, sea el que se comercialice o comercializar en nuestro pas, respetando el producto de referencia aprobado por DIGEMID. 8.3 Cuando amerite y de acuerdo a evidencia cientfica, la DIGEMID establecer la exigencia de estudios de bioequivalencia realizados en el Per.

8. Disposiciones finales y transitorias

8.6 La DIGEMID, priorizando el riesgo sanitario de los ingredientes farmacuticos activos, determinar la gradualidad para la exigencia de los estudios in vivo o in vitro para demostrar equivalencia teraputica de los medicamentos de acuerdo a listados aprobados por Resolucin Ministerial. 8.7 La DIGEMID determinar los medicamentos de referencia que se usarn como comparadores para realizar los estudios para establecer equivalencia teraputica.

8. Disposiciones finales y transitorias

8.8 A partir de la entrada en vigencia de la presente norma se exigirn estudios de bioequivalencia a los medicamentos monofrmacos que contengan el ingrediente farmacutico activo ciclosporina 25, 50 y 100 mg capsulas. Sin embargo, para el caso de las solicitudes de inscripcin y reinscripcin en el registro sanitario de estos productos presentadas antes del 01 de enero del 2012, se podr aceptar en lugar de los estudios de bioequivalencia una declaracin jurada firmada por el representante legal de la empresa, comprometindose a presentar dichos estudios hasta esa fecha.

8.9 Establzcase como producto de referencias para los medicamentos sealados en el numeral 8.8, el siguiente producto: NEORAL 100 mg cpsulas (NOVARTIS, USA)

Gracias