Luis ngel Amezcua Toledo

INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DE LOS ANTIBITICOS BETALACTMICOS. PENICILINAS

La historia de los antibiticos beta - lactmicos comienza en 1928 con Alexander Fleming y su clsica observacin de que un agente difusible proveniente del hongo Penicillium presentaba actividad antibacteriana.

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOS BETA - LACTMICOS

Estos agentes reciben su nombre por la presencia de un anillo beta - lactmico en su estructura qumica, tal y como lo muestra la figura anexa, que representa la estructura bsica de las penicilinas (el anillo cuadrado es el ncleo beta - lactmico). Con base en esta estructura, pueden definirse los siguientes grupos de antimicrobianos:

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOS BETA - LACTMICOS

Penicilinas: Presentan la fusin del anillo beta lactmico con un anillo pentagonal, conformando una estructura bsica que es el cido penicilnico.

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOS BETA - LACTMICOS

Cefalosporinas: Presentan la fusin del anillo beta lactmico con un anillo hexagonal, conformando una estructura bsica que es el cido 7 - cefalospornico.

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOS BETA - LACTMICOS

Monobactams: Su estructura es sencilla, presentado al anillo beta - lactmico aislado.

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOS BETA - LACTMICOS

Carbapenems: Presentan la fusin del anillo beta lactmico con un anillo pentagonal, lo que configura una estructura muy similar a la de las penicilinas; sin embargo, hay varias diferencias, de las cuales las ms importantes son el reemplazo del tomo de nitrgeno del grupo beta lactmico por un tomo de azufre, y el del tomo de azufre por uno de carbono.

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOS BETA - LACTMICOS

Inhibidores de las Beta - Lactamasas: Presentan una estructura muy similar a la de las penicilinas, con cambios diversos que los hacen menos susceptibles a las beta lactamasas.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS BETA - LACTMICOS

Los beta - lactmicos ejercen su accin antibacteriana inhibiendo la correcta sntesis de la pared celular, lo que finalmente derivar en lisis celular; son, pues, agentes bactericidas. Es de destacar que la pared celular est ausente en las clulas de los mamferos, por lo que puede esperarse poca afectacin del husped con acciones que tengan a esta estructura como blanco farmacolgico.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS BETA - LACTMICOS

Los beta lactmicos producen inhibicin de la ltima etapa de la sntesis del peptidoglicano, que es el componente fundamental de la pared celular (las dos etapas anteriores se corresponden con la sntesis citoplasmtica de los precursores UDP - acetil - muramil - pentapptido y UDP - acetil - glucosamina y la unin de estos en polmeros largos, que son incluidos entre los fosfolpidos de la membrana celular.).

MECANISMO DE ACCIN DE LOS BETA - LACTMICOS

Tanto las bacterias Gram positivas como las bacterias Gram negativas presentan una membrana celular recubierta por una capa de peptidoglicano, pero esta capa es mucho ms gruesa en las bacterias Gram positivas que en las bacterias Gram negativas; sin embargo, puede considerarse que envoltura de estas ltimas es considerablemente ms compleja, pues presenta una membrana adicional (la membrana externa), que recubre a la capa de peptidoglicano.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS BETA - LACTMICOS

Puesto que la va biosinttica de la pared celular es importante solo durante la fase de multiplicacin celular, las bacterias deben estar atravesando la misma para que los beta - lactmicos muestren su actividad. Existen al menos diez o doce protenas a las que pueden unirse los beta - lactmicos y tomadas conjuntamente son conocidas como Protenas Fijadoras de Penicilinas (PBP por sus siglas en ingls; Penicillin Binding Proteins). La presencia de la membrana externa en los Gram negativos es la causa de que los beta lactmicos originales tuvieran una accin muy limitada contra estas bacterias, pues esa membrana imposibilita el acceso de antimicrobianos hidrosolubles al sitio de ensamblaje del peptidoglicano.

RESISTENCIA BACTERIANA A LOS BETA - LACTMICOS

Aunque la resistencia a estos antimicrobianos puede ocurrir por otros mecanismos, el principal de ellos implica la produccin de enzimas que los inactivan, conocidas genricamente como beta - lactamasas. Las beta - lactamasas se presentan en el espacio periplsmico de las bacterias Gram negativas, pero son secretadas como exoenzimas. La sntesis de estas enzimas puede ser constitutiva (cromosmica) o inducible (medida por plsmidos). En las bacterias Gram negativas, los plsmidos se transfieren por conjugacin, mientras que en las bacterias Gram positivas la adquisicin se debe a la participacin de ciertos virus (fagos transductores).

RESISTENCIA BACTERIANA A LOS BETA - LACTMICOS

La alternativa teraputica contra la resistencia mediada por beta lactamasas es el uso de inhibidores de las mismas, que son, como se dijo anteriormente, anlogos estructurales de la penicilinas. El cido clavulnico es el prototipo de estos inhibidores y su actividad contra las beta lactamasas es la base de la clasificacin de Bush - Jacoby - Medeiros en cuatro grupos:

Grupo 1: Cefalosporinasas no susceptibles al cido clavulnico (clase C). Grupo 2: Penicilinasas y cefalosporinasas sensibles al cido clavulnico (clases A y D). Grupo 3: Penicilinasas, cefalosporinasas y carbapenemasas (clase B). Grupo 4: Penicilinasas no susceptibles al cido clavulnico (clase no definida).

La exposicin continua de bacterias al gran nmero de beta lactmicos existentes en la actualidad ha generado la aparicin de beta - lactamasas capaces de hidrolizar agentes que solan ser resistentes a las mismas. Estas nuevas formas enzimticas se conocen en su conjunto como beta - lactamasas de espectro extendido (ESLB; Extended Spectrum Beta - Lactamases) y son transmitidas por medio de plsmidos.