SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematologa
Curso preparatorio al Residentado Mdico 2006-UNMSM Captulo: MEDICINA Separata N 1 Lima - Per, Enero 2006

HEMATOPOYESIS

NEOPLASIAS MALIGNAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

S. Mieloproliferativos

Proliferacin MDULA OSEA Diferenciacin LEUCEMIA AGUDA

S. Mielodisplsicos

NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

SERIE MIELOIDE

Sndromes Mieloproliferativos Crnicos Sndromes Mielodisplsicos Leucemias Agudas Mieloides

NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

Leucemia Mieloide Crnica Policitemia Vera Trombocitosis Esencial Metaplasia Mieloide Agnognica

NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

SINDROMES MIELODISPLSICOS Anemia refractaria Anemia refractaria con exceso de blastos Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin Anemia sideroblstica primaria adquirida Leucemia mielomonoctica crnica

NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

O.M.S. 2001

SERIE MIELOIDE Enfermedades Mieloproliferativos Crnicas Sndromes Mielodisplsicos Enfermedades Mielodisplsicas / mieloproliferativas Leucemia mieloide aguda

NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

O.M.S. 2001

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Leucemia mieloide crnica cromosoma Ph + Leucemia neutrofilica crnica Leucemia eosinoflica crnica Policitemia vera Mielofibrosis crnica idioptica Trombocitosis esencial Enfermedad mieloproliferativa crnica no clasificable

NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

O.M.S. 2001

Enfermedades Mielodisplsicas / Mieloproliferativas

Leucemia mielomonoctica crnica Leucemia mieloide crnica atpica Leucemia mielomonoctica crnica juvenil Enfermedad mielodisplsica/mieloproliferative no clasificable

NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYTICO

O.M.S. 2001

Sndromes Mielodisplsicos

Anemia refractaria Anemia refractaria con exceso de blastos - 1 Anemia refractaria con exceso de blastos 2 Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Citopenia refractaria con displasia multilinage Citopenia refractaria con displasia multilinage y sideroblastos en anillo Sndrome mielodisplsico asociado con deleccin aislada del cromosoma 5q Sndromes mielodisplsicos no clasificables

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
Caractersticas comunes Son proliferaciones clonales Curso clnico de evolucin crnica Tienden a evolucin clonal leucemia aguda Cursan con hipercelularidad medular Cursan con esplenomegalia Cursan con recuentos hemticos elevados Tendencia a desarrollar fibrosis medular Se asocian con alteraciones en el cariotipo
( P.V. 30%, MMA 35%, LMC >90%.)

POLICITEMIA VERA

Es el resultado de la proliferacin anmala de una clula pluripotencial Las UFC-E son insensibles a la accin de la eritropoyetina Se observan valores elevados de la protena Bcl-xl que es inhibidora de la apoptosis Se considera actualmente como una enfermedad clonal acumulativa y no invasiva Incidencia de 0.8 1.5 casos/100,000 Edad media de 60 aos, con una relacin hombre/mujer de 1.2:1 Menos del 10% de los casos son menores de 40 aos

POLICITEMIA VERA
ELEMENTOS DIAGNSTICOS CARACTERSTICOS

Astenia, cefalea, vrtigos Coloracin rojizo - purprea en especial de cara y manos Prurito Trombosis incluso antes del diagnstico: las complicaciones trombticas son la principal causa de muerte 30 40 % Incremento de los hemates ( > 6 x 1012 / L), de la hemoglobina (>18 g/dl ) y del hematocrito (>54 % ) Esplenomegalia

POLICITEMIA VERA
SIGNOS Y SNTOMAS PRINCIPALES

Alteraciones neurolgicas : 60%

Cefalea Vrtigos Parestesias Acfenos Trastornos de la visin: diplopia, escotomas Dificultad de concentracin Insuficiencia circlatoria Hipermetabolismo: 33% Astenia, sudoracin, prdida de peso

Malestar general

POLICITEMIA VERA
SIGNOS Y SNTOMAS PRINCIPALES

Prurito: 50% Cianosis ( coloracin rojo-purprea) Tromboembolismo: arterial 2/3; venoso 1/3 Trombosis arterial: circulacin cerebral, coronaria y arterial perifrica Trombosis venosa: venas profundas de miembros inferiores, venas esplnicas, hepticas, cava inferior, mesentricas, Hemorragias: 20 40% principalmente gastrointestinales trombopata , enfermedad de von Willebrand, CID crnico Hipertensin arterial Hiperuricemia: gota Gastritis Esplenomegalia ( 70 % ) Hepatomegalia ( 40 % ) Eritromelalgia ( 3% )

PARMETROS CLNICOS Y DE LABORATORIO ASOCIADOS A LA POLICITEMIA VERA

Leucocitosis persistentes ( basofilia absoluta) Trombocitosis persistente Microcitosis e hipocroma Hierro srico disminuido Esplenomegalia Prurito Trombosis o historia previa de trombosis

POLICITEMIA VERA
CRITERIOS DIAGNSTICOS
Criterios Mayores

Masa eritrocitaria : varones > 36 ml. / kg mujeres > 32 ml. / Kg Saturacin arterial oxgeno > 92 % Esplenomegalia Trombocitosis > 400,000 / mm3 ( 50% ) Leucocitosis > 12,000 / mm3 ( 70%) Indice F.A.L. > 100 en ausencia de fiebre o infeccin Vitamina B12 srica > 900 pg / ml Capacidad de transporte libre de B12 incrementada

Criterios Menores

POLICITEMIA VERA
DIAGNSTICO

Tres criterios mayores Los dos primeros criterios mayores mas dos criterios menores

POLICITEMIA VERA
DIAGNSTICO
Criterios modificados

A1 A2 A3 A4

Aumento de la citemia >25% del valor normal Ausencia de causa de poliglobulia secundaria Esplenomegalia palpable Marcador de clonalidad: cariotipoanormal

B1 Trombocitosis ( < 400 x 109 / L ) B2 Leucocitosis neutroflica ( >10x109 / L) B3 Esplenomegalia demostrada por ecografa o gammagrafa B4 Crecimiento de BFU-E sin eritropoyetina o eritropoyetina srica disminuida

POLICITEMIA VERA
DIAGNSTICO

A1 + A2 + A3 A1 + A2 + A4 A1 + A2 + 2 criterios de la categora B

POLICITEMIA VERA
EXMENES DE LABORATORIO
Diagnsticos : Hemograma Volumen globular total Gases Arteriales Estudio de mdula sea

Otros :

Eritropoyetina Viscosidad srica Fosfatasa alcalina leucocitaria Cariotipo: del (13q) / (20q) trisoma 8 y 9 Acido rico Hierro srico - TIBC

POLICITEMIA VERA: ETAPAS

Asintomtico
Fase eritroctica

:
:

Esplenomegalia Eritrocitosis / trombocitosis aislada

Eritrocitosis Trombocitosis Leucocitosis Esplenomegalia Trombosis / hemorragia / Prurito Fase inactiva : Masa eritrocitaria sin variacin Metaplasia mieloide: 10% a los 10 aos, 50% a los 20 aos Anemia, Mayor esplenomegalia Reaccin leucoeritroblstica Leucemia aguda : Generalmente mieloide

POLICITEMIA VERA
DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Policitemias secundarias Otros sndromes mieloproliferativos

POLICITEMIA VERA
TRATAMIENTO

Sangras Quimioterapia

Hidroxiurea : Busulfan :

0.5 - 2 g. / da 2 - 6 mg. / da

Radioterapia : 32P 2 5 mCi/m2 Interfern alfa : 3 - 5 MU sc/ 3 veces x sem. Anagrelide Alopurinol Antiagregantes plaquetarios

POLICITEMIA VERA
TRATAMIENTO

Interfern alfa: mecanismo de accin

Inhibe el crecimiento de las clulas precursoras Antagoniza la accin PDGF que interviene en la patogenia de la mielofibrosis. Accin ocurre entre los 6 a 12 meses.

Efectos secundarios

Sntomas seudogripales Trastornos autoinmunes Debilidad intensa Alteracin del estado mental: depresin Leucopenia

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematologa

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Proliferacin clonal de clulas pluripotenciales, con claro predominio a la serie granuloctica Incidencia entre 1.5 - 3 casos / 100,000 hab. Pico de incidencia mxima entre los 30 a 50 aos Se incrementa su incidencia tras la exposicin a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes qumicos como el benceno El 95% de los casos presentan positividad al cromosoma Philadelphia Representa el 15 20 % del total de leucemias

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

ELEMENTOS DIAGNSTICOS CARACTERSTICOS Leucocitosis marcada con elementos inmaduros de la serie granuloctica en sangre perifrica y mdula sea Gran esplenomegalia Presencia del cromosoma Philadelphia Disminucin o ausencia de la fosfatasa alcalina leucocitaria en el 90 % de los casos

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Cromosoma Philadelphia
Intercambio recproco ( translocacin ) de material gentico entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 t (9;22) ( q34;q11 ) Traslado del proto oncogn ABL del cromosoma 9 hasta el gen BCR ubicado en el cromosoma 22 Sustrato molecular : fusin BCR - ABL Se transcribe un ARNm quimrico que se traduce en una protena de 210 kD

El Cromosoma Filadelfia y el Gen bcr-abl

Cromosoma 22
c-bcr 1 Ph (o 22q-)

Cromosoma 9 2-11 c-abl

2-11 2-11
bcr-abl
PROTEINA DE FUSION CON ACTIVIDAD TiROSINA QUINASA

p210Bcr-Abl p185Bcr-Abl

Exones Intrones Punto de quiebre LMC Punto de quiebre LLA

Translocacin t(9;22)

Estructura del gen bcr-abl

Prevalencia del Cromosoma Ph en las Neoplasias Hematolgicas

Leucemia
LMC

% de Pacientes Ph+
95
1530 5 2

LLA (Adultos) LLA (Peditricos) LMA

Faderl S et al. Oncology (Huntingt). 1999;13:169180.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

CUADRO CLNICO
Sntomas

Signos

Astenia Baja de peso Malestar general Sensacin de opresin en hipocondrio izquierd. Dolores seos Hipermetabolismo Leucostasia

Fiebre Gran esplenomegalia Poca hepatomegalia Poca adenomegalia Hemorragias

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

ETAPAS CLNICAS

Fase crnica Fase acelerada Fase aguda

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

FASE CRNICA

Ausencia de signos biolgicos Esplenomegalia leve / moderada Moderada hepatomegalia Leucocitosis < 100,000 / mm3 Trombocitosis leve / moderada Blastos < 1,000 / ml. Blastos + promielocitos < 20 % Respuesta al tratamiento en menos de 03 meses

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

FASE ACELERADA

Signos biolgicos : prdida de peso, fiebre, sudoracin, astenia, dolor seo Poca respuesta a la quimioterapia : leucocitosis progresiva Esplenomegalia progresiva Anemia y / o trombocitosis Basofilia progresiva Incremento de clulas inmaduras en sangre perifrica y mdula sea Adquisicin de nuevas alteraciones cromosmicas Mielofibrosis progresiva

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA Diagnstico de fase acelerada

Si uno o mas de lo siguiente est presente

Blastos 10 19 % en sangre perifrica y/o mdula sea. Basofilia > 20% en sangre perifrica. Trombocitopenia persistente < 100 x 109 / L no relacionada con la terapia o trombocitosis persistente > 1,000 x 109 / L, sin respuesta a la terapia. Evidencia citogentica de evolucin clonal. Incremento del tamao del bazo e incremento del recuento leucocitario sin respuesta a la terapia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

FASE AGUDA

Mdula sea con infiltracin >20 % de blastos Puede presentar un patrn mieloide o linfoide

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA Diagnstico de fase blstica

Si uno o mas de lo siguiente est presente: Blastos > 20% en sangre perifrica o en medula sea. Proliferacin blstica extramedular. Grande foci o grupos de blastos en la biopsia de hueso.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

COMPLICACIONES

Infarto esplnico Priapismo Ulcera pptica Hiperuricemia Trombocitosis

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

TRATAMIENTO

Tratamiento de las complicaciones Manejo de la hiperuricemia Quimioterapia : - Hidroxiurea : 1 3 g / da - Busulfn : 2 6 mg / da Interfern alfa Interfern alfa + arabinsido de citosina Transplante de mdula sea Inhibidores de la protena tirosina cinasa (STI 571) Radioterapia Leucoafresis: leucostasia, gestacin, priapismo

La Quimioterapia es solo Paliativa en el Tratamiento de la LMC

Agentes citotxicos orales

Hidroxiurea Busulfan

Respuesta hematolgica en cerca del 90% de

pacientes

Respuesta citogentica mayor es rara (1%5%)

No tienen efectos en la enfermedad progresiva

Bcr-Abl como Blanco Teraputico para Leucemia Mieloide Crnica

Bcr-Abl es detectado en 95% de pacientes con LMC Bcr-Abl es la anormalidad causante de la LMC La tirosina quinasa Bcr-Abl est constitutivamente

activada intracelularmente

La actividad tirosina quinasa es requerida para el funcionamiento celular en la LMC

Imatinib: acta sobre el origen de la enfermedad (LMC)

Mecanismo de Accin del Imatinib: Glivec

Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.

Imatinib: Conclusiones

Imatinib es efectivo como primera lnea de terapia en pacientes nuevos con diagnstico de LMC en fase crnica

Imatinib induce notables tasas de respuestas rpidas a nivel hematolgico y citogentico comparado con IFN-a +

Ara-C

Imatinib is superior to IFN-a + Ara-C en eficacia, seguridad, y calidad de vida

En el momento actual, Imatinib puede ser considerado

como medicamento estndar de primera lnea en LMC