Farmakokinetika pada pasien dengan gangguan fungsi hati

Ika Puspitaningrum

PENDAHULUAN
Metabolisme Enzim sitokrom P450

?? ??

DOSIS OBAT ????

PENDAHULUAN
Hati memegang peranan sentral dalam farmakokinetika (ADME) sebagian besar obat Penyakit hati dapat menyebabkan beberapa perubahan fisiologik dan erat berkaitan dengan ADME obat. Penyakit hati sindrom yg dpt disebabkan oleh infeksi (bakteri, virus, parasit), xenobiotik, alkohol, gangguan sirkulasi (mis. Gagal jantung) dan radang autoimun.

 Perubahan fisiologik dan ADME yg mungkin terjadi akibat penyakit hati, a.l. 1.Perlambatan aliran darah hepatik mengurangi klirens plasma atau darah suatu obat 2.Disfungsi sel hati 3.Perubahan protein serum 4.Perubahan aliran empedu

Faktor2 yg mengubah kecepatan aliran darah hepatik

Faktor Fisiologik Meningkat Gangguan respirasi kronik, makan, digesti, posisi tubuh telentang Berkurang Gangguan pernafasan akut, stres panas, olah raga, posisi tubuh tegak, tekanan sistemik turun, pengurangan vol darah, usia lanjut (>65 th) Gagal jantung kongesti, luka bakar berat, sirosis, kolaps sirkulasi, ht renovaskular Anestetik, dopamin dosis tinggi, dimetilbiguanid, fenilefrin, labetalol, propranolol, norepinefrin, ranitidin, simetidin

Patologik

Hepatitis virus, diabetes tak terkontrol, gagal ginjal berat (Clcr<5ml/menit) Glukagon, dopamin dosis rendah, isoproterenol, salbutamol, fenobarbital, fentolamin, PGE2, klonidin

Farmakologikal

Disposisi Obat: Absorpsi & Distribusi

Sirosis perlambatan GI shg absorpsi obat lambat hormon sekretin, glukagon, kolesistokinin, atau motilin di GI perlambatan hanya menunda absorpsi bukan jumlah obat yg terabsorpsi

 Obat yg diberikan sec parenteral/jalur lain ketersediaan hayati karena kadar dan aktivitas enzim metabolisme Obat2 yg pd fungsi hati normal mengalami fpe ketersediaan hayatinya , krn jumlah & aktivitas enzim CYP

Contoh peningkatan ketersediaan hayati obat secara oral pd px sirosis dibandingkan subyek sehat

Obat
Enkainid Flumazenil
Klometiazol Labetalol Meperidin Midazolam Morfin

Subyek sehat 0,26 0,20 0,28 0,06

0,10 0,07 0,33 0,09 0,48 0,13 0,38 0,16 0,47 0,14

Pasien Sirosis 0,76 0,42 0,65 0,26

1,16 0,25 0,63 0,19 0,87 0,27 0,76 0,37 1,01 0,43

Faktor 2,92 2,32

11,6 1,91 1,81 2,00 2,15

 Kenaikan kadar obat dalam darah yg paling signifikan pd sirosis yaitu obat2 dg 1.FPE plg besar 2.FPE besar 3.FPE sedang

Contoh obat yg mengalami FPE oleh CYP3A4 & pengaruhnya pd ketersediaan hayati per oral (Kashuba dkk, 2006)
Obat Astemizol, buspiron, ergotamin, lovastatin, nimodipin, sakuinavir, simvastatin, terfenadin Atorvastatin, estradiol, felodipin, indinavir, isradipin, nikardipin, nitrendipin, propafenon, takrolimus Amiodaron, amprenavir, diltiazem, karbamazepin, losartan, nifedipin, midazolam, verapamil, etinilestradiol, triazolam First pass effect Sangat besar Ketersediaan hayati per oral (%) < 10

Besar

10-30

Sedang

30-70

Alprazolam, amlodipin, deksametason, disopiramid, ritonavir, kinidin, temazepam

rendah

> 70

 Pada sirosis terjadi hipoalbuminemia & penurunan kadar 1-acid glycoprotein (AAG) karena ekspresi protein serum paling banyak terjadi di hati Menyebabkan kenaikan fraksi obat bebas yg terdistribusi shg volume distribusi Contoh: dapson, diazepam, fenitoin, kinidin, morfin, prednisolon, tolbutamid

 Pada sirosis yg diikuti udem atau asites volume distribusi obat2 hidrofilik Contoh: antibiotik laktam & digoksin

Klirens Hepatik
Setelah obat berada dalam tubuh distribusi & eliminasi Parameter eliminasi yg utama KLIRENS (disbt jg klirens sistemik atau total) Jika proses eliminasi linear (belum mengalami saturasi pd proses metabolisme/ekskresi) hubungan dosis (D) dan klirens (Cl) linear sehingga klirens tidak berubah ketika besar dosis diubah

F.D Cl = AUC

atau

Cl.AUC D = F

Pers tsb jg menerangkan bahwa besar dosis ditentukan oleh perubahan klirens

 Untuk pemberian berulang, klirens jg dpt ditentukan dg pers:

Cl.Css. DM = S.F

DM.S.F Cl = Css.

atau

Klirens Hepatik
Klirens hepatik (ClH) volume darah masuk hepar yang dibersihkan dari obat per satuan waktu Biasanya, ClH dihitung dengan klirens nonrenal dan dihitung sebagai klirens tubuh total (ClE) dikurangi klirens renal (ClR). ClH = ClE - ClR

The model of hepatic clearance

Keterangan V : volume Q : blood flow Ca : kons obat yg menjangkau hepar melalui arteri hepatik dan vena porta Cv : darah hepatik vena Cl int : klirens intrinsik (kapasitas maks liver) fu : fraksi obat yg tidak berikatan dg plasma protein

 Obat2 yg sbgian besar ( 70% dari dosis) mengalami metabolisme klirens lebih ditentukan oleh klirens hepatik (ClH) dibandingkan klirens renal (ClR)

 Karena ClH dipengaruhi: 1. Fraksi obat bebas (fu, fraksi obat tidak terikat protein plasma) 2. Cl int (klirens intrinsik) y/ kapasitas maksimum liver atau kemampuan menghilangkan obat dalam limitasi aliran akhir 3. Qh (kecepatan aliran darah)

Klirens hepatik (ClH) a/

(fu.Cl int) . Qh ClH =

(fu.Cl int) + Qh
Jika kapasitas metabolisme hati & fraksi obat bebas melebihi kecepatan aliran darah hepatik [(fu.Cl int) >> Qh] faktor pembagi menjadi (fu.Cl int), sehingga mjd:

ClH = Qh

(fu.Cl int) . Qh ClH =

(fu.Cl int) + Qh

Sebaliknya, jk kapasitas metabolisme hati dan fraksi obat bebas lebih rendah dari kecepatan aliran darah hepatik [(fu.Cl int) << Qh]

ClH = fu . Cl int

 Klirens hepatik (ClH) juga merupakan fungsi aliran darah hati (Qh) dan rasio ekstraksi hati (Eh) suatu obat ClH = Qh . Eh
Rasio ekstraksi hati (Eh) adalah nilai yg menggambarkan fraksi obat yg dapat dimetabolisme oleh hepar pada saat sejumlah obat melalui hepar

 Makin besar Eh makin besar kemampuan hepar membersihkan darah makin sedikit fraksi obat yg masih tertinggal di sirkulasi sistemik Juga, makin cepat aliran darah (Qh) yg melalui hepar makin tinggi kemampuan hepar membersihkan darah dari obat

Influence of Change in Blood Flow on Total Clearance and Extraction Ratio

Drug Property: Extraction Ratio E LOW (Eh < 0,30) HIGH (Eh > 0,70)

Blood Flow

Change in Extraction Ratio E n.c n.c Total Clearance Cltot n.c n.c

= increase; = decrease; n.c = no change

 Rasio ekstraksi hepatik (Eh) suatu obat berkisar antara 0 dan 1 Beberapa obat diklasifikasikan ke dalam 1.Eh rendah (Eh < 0,3) sering disebut juga obat yg ClH = fu.Cli 2.Eh sedang (Eh 0,30-0,60) 3.Eh tinggi (Eh >0,60) sering juga disebut obat yg ClH = Qh

Eh rendah (<0,30) ikatan protein rendah/lemah (<90%)

Alprazolam, bromazepam, clobazam, flunitrazepam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, methaqualone, zopiclone, citalopram, fluoxentine, fluvoxamine, moclobemide, risperidone, carbamazepine, ethosuximide, lamotrigine, levetiracetam, phenobarbital, primidone, topiramate, pramipexole, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, metronidasol, doxycycline, isoniazide, methylprednisolon, prednison, pct, teofilin, difenhidramin, metoclopramide

Eh rendah (<0,30) ikatan protein tinggi/kuat (>90%)

Chlordiazepoxide, diazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, zolpidem, maprotiline, trazodone, sertindole, fenitoin, tiagabine, valproate, tolcapone, metadon, clorambucil, micophenolate, ceftriaxone, clarithromycin, clindamycin, rifampicin, prednisolon, glipizide, tolbutamide, clofibrate, gemfibrosil, lansoprasol, phenprocoumon, tamoxifen, toremifen, cyproterone

Eh sedang (0,30-0,60)
Midazolam, amitriptilin, clomipramin, mirtazapin, nortriptilin, paroxetin, amisulpride, clozapin, fluphenazin, haloperidol, olanzapin, zuclopenthixol, metilphenidate, entacapone, etoposide, ciprofloxacin, eritromisin, itraconazol, amiodarone, lidocaine, carvedilol, diltiazem, felodipine, nifedipine, atorvastatin, pravastatin, simvastatin, omeprazole, ranitidin, medroxyprogesteron, lisuride

Eh tinggi (> 0,60)

Buspiron, klometiazol, zaleplon, dibenzepine, doxepin, imipramine, mianserin, sertralin, trimipramine, venlafaxine, klorpromasin, chlorprothixen, flupenthixol, sulpiride, tacrine, bromocriptine, levodopa, selegiline, biperidine, morfin, pentazocine, propoxyfen, ciclosporin, fluorouracil, idarubicin, mercaptopurin, sirolimus, labetolol, metoprolol, propanolol, verapamil, isdn, nitrogliserid, fluvastatin, lovastatin, sumatriptan, prometazin, sildenafil

Liver Diseases
Penurunan tergantung pada keparahan penyakit. Pada gangguan kronik, seperti SIROSIS penurunan kemampuan akan turun secara nyata dan bermakna secara klinik. Pada gangguan akut & reversibel, seperti HEPATITIS VIRAL AKUT penurunan kemampuan tidak begitu nyata

Pharmacological Consequences Due to Pathophysiological Abnormalities in Liver Diseases

PATHOPHYSIOLOGIC CONDITION
Impaired hepatic blood flow (heart failure, cirrhosis, portal vein thrombosis)

PHARMACOLOGICAL CONSEQUENCES
Systemic clearance for drugs with high hepatic extraction (E > 0,7)

Reduced hepatic cell mass (cirrhosis, acute FPE for drugs with high hepatic extraction and chronic active hepatitis, acute alkohol (E > 0,7) intoxication) Systemic clearance for drugs with low hepatic extraction (E < 0,3) Decreased protein binding (hepatitis, cholestasis, cirrosis) Cholestasis (primary biliary cirrhosis, common duct obstruction, drug induced) Portal-systemic shunt (cirrhosis, portal vein thrombosis, shunt operation) Increased distribution of drugs into liver (increased elimination) and other tissues Impaired metabolism Increased systemic bioavailability for drugs with high hepatic extraction (E > 0,7)

 Penurunan CYP450 paling tampak di penyakit hepar khususnya penyakit sirosis dan kholestatis Pengurangan ekspresi dan aktivitas CYP pd penyakit tidak bersamaan, melainkan bertahap dan bervariasi antar px.

 Kholestasis CYP 30% CYP2E1, CYP3A dan CYP2C Sirosis 1. CYP1A2 bertahap dari 53%-71% 2. CYP2C19 dari 63% (sirosis ringan) menjadi 96% (sirosis sedang), tetapi CYP2D6 normal 3. Pd sirosis ringan & sedang CYP3A4 msh normal, namun ketika sirosis berlanjut enzim tsb berkurang berkorelasi dg memburuknya sirosis

 Sirosis - penurunan massa & fungsi sel hati (Cl int) - penurunan aliran darah ke hati (Qh)\ - penurunan serum albumin

 dampak penurunan/perlambatan klirens sehingga menyebabkan perpanjangan waktu paro eliminasi obat (terjadi pada sirosis). Tidak demikian pada viral hepatitis akut dan hepatitis kronik aktif tidak terjadi perubahan waktu paro eliminasi

Contoh obat yg mengalami perlambatan klirens (20-90%) dan perpanjangan waktu paro eliminasi (1,5-5 kali) pada sirosis hepatikus

Alprazolam Felodipin Flekainid Fluvastatin Flumazenil Losartan

Meksiletin Midazolam Metoklopramid Nifedipin Nisoldipin Norfluoksetin

Ondasetron Omeprazol Paroksetin Torasemid Triazolam Zidovudin

Pengaruh sirosis hepatikus tehadap fk obat dg Eh tinggi

Obat
Klormetiazol Labetalol Lorkainid

Bioavailabilitas (% kenaikan)
1.000 91 -

T1/2 eliminasi
8,7 +/- 4,0 jam (6,6 +/- 2,4) jam 170 +/- 24 menit (187 +/- 26 menit) 343 +/- 234 menit (108 +/- 70 menit) 160 menitb,c (90 menit)c 359 +/- 77 menit (213 +/- 25 menit) 6,99 +/- 2,74 jamb (3,37 +/- 0,82 jam) 7,2 +/- 1,2 jam (4,2 +/- 1,1 jam) 2,2 +/- 1,3 jam (2,5 +/- 1,5 jam) 11,2 +/- 3,2 jam (4,0 +/- 0,3 jam) 396 +/- 115 menit (230 +/- 28 menit)

Klirens
12,8 +/- 4,8 a,d (18,1 +/- 2,9) 5,2 +/- 2,1a,d (9,2 +/- 0,8) 13,0 +/- 3,9a,b (20,0 +/- 3,9) 523 +/- 158d (900 +/- 316) 649 +/- 228b (1,261 +/- 527) 610 +/- 130 (810 +/- 110) 1,153 +/- 345 (1,233 +/- 427) 580 +/- 140 (860 +/- 90) 675 +/- 296d (1,246 +/- 236)

Meperidin

81

Metoprolol Morfin Propanolol Pentazosin

65 42 278

Angka dlm kurung a/ nilai subyek sehat; a: ml/menit/kg; b: pd viral hepatitis akut; c: nilai rata-rata; d: berbeda bermakna dg kontrol

Pengaruh sirosis hepatikus tehadap fk obat dg Eh rendah

Obat Ampisilin T1/2 eliminasi 1,9 +/- 0,56 jam (1,31 +/- 0,15) jam 105,6 +/- 15,2 jam (46,6 +/- 14,2 jam) 129 +/- 75 menit (74 +/- 18 menit) 1,017 +/- 450 menit (340 +/- 110 menit) 166 +/- 41 menit (124 +/- 16 menit) Klirens (ml/menit) 280 +/- 136 (342 +/- 80) 13,8 +/- 2,4 (26,6 +/- 4,1) 120 +/- 36 (142 +/- 42) 1,26 +/- 0,49 (3,32 +/- 0,99) 476 +/- 139 (543 +/- 126)

Diazepam

Furosemid

Heksobarbital

Ranitidin

Angka dlm kurung a/ nilai subyek sehat

Klasifikasi tk keparahan fungsi hati: Klasifikasi Child-Pugh

Selama ini skor child-pugh digunakan u/ klasifikasi tk keparahan fungsi hati, tetapi tidak mencerminkan fungsi hati sbg pusat metabolisme karena parameter yg digunakan (spt: asites, bilirubin, albumin serum) tidak berkorelasi dg kapasitas metabolisme hati khususnya enzim2 CYP & parameter tsb tidak mewakili perubahan aliran darah hepatik.

Klasifikasi Liver Diseases

 Senyawa endogen digunakan sebagai marker fungsi hati tetapi jg belum berhasil shg digunakan senyawa eksogen Namun tidak ada satu senyawa pun yg dpt digunakan sbg indikator karena hanya menerangkan perubahan fungsi secara parsial.

Berbagai senyawa eksogen untuk memperkirakan fungsi hati & metabolisme obat
Senyawa Asam empedu dalam serum (endogen) Indocyanine green (iv) Sorbitol (iv) Galaktosa (iv) Eh (%) > 90 Metabolisme Hidroksilasi dan konjugasi, siklus enterohepatik Ekskresi bilier Faktor penentu kecepatannya a/ fosforilasi Manfaat klinik Untuk porto systemic shunt Estimasi aliran darah hati Jika eliminasinya orde pertama menunjukkann kapasitas fungsi hati, ttp mengalami metabolisme ekstra hepatik

90 >80 95

Lidokain (iv) D-propoksifen (po)

80 70

CYP3A CYP3A Rasio norpropoksifen/propoks ifen untuk memperkirakan porto systemic shunt

Berbagai senyawa eksogen untuk memperkirakan fungsi hati & metabolisme obat

Senyawa Eritromisin (iv)

Eh (%) 30

Metabolisme CYP3A

Manfaat klinik Ekshalasi CO2 sbg marker aktivitas CYP3A Ekshalasi CO2 sbg marker aktivitas CYP3A Ekshalasi CO2 sbg marker aktivitas CYP1A2 Mencerminkan aktivitas berbagai CYP

Aminopirin (iv)

<30

Berbagai cyp

Kafein (po, iv)

<30

CYP1A2, Nasetiltransferase tipe 2 (NAT2) Berbagai cyp

Antipirin (po)

Pendosisan Obat pada Gangguan Hepar

Risk Group High Limited Low Hepatic Elimination High extraction (E > 0,7), flow limited Low extraction (E < 0,3), capacity limited Little or no change Consequences for Dosage Design Reduce DL and DM Reduce DM only No change in dosage regimen