Gentica del Desarrollo Humano

Luis Martn Cruz Daz

Marzo, 2013

FENOTIPO
HISTOGNESIS MORFOGNESIS CRECIMIENTO

INTERACCIONES CLULA - TEJIDOS

PROPIEDADES CELULARES

PROTEINAS

Relacin Genotipo - Fenotipo

GENES

Clulas germinales

Gentica del desarrollo

Mecanismos moleculares que regulan la transformacin de un cigoto en un organismo multicelular

Organizacin del material gentico

Importancia de la expresin gnica diferencial

GENES DEL DESARROLLO

Funciones de los genes del desarrollo

1. Organizacin de los dos ejes principales del embrin (cefalocaudal y dorsoventral).

- Bicoid - Oskar Genes de efecto materno - Swallow - Caudal - Torso - Trunk

Funciones de los genes del desarrollo

2. Subdivisin del eje cefalocaudal en una serie de segmentos o metmeros y asignacin de una funcin a cada segmento.
Genes de segmentacion - Empty - Hunchback - Krupel - Knirps - Orthodenticle - Tailles Polaridad segmentaria - Hairy - Runt - Fushi tarazu - Hedhehog - Patchet - Smoothened

Funciones de los genes del desarrollo

3. Subdivisin del eje dorsoventral del embrin en endodermo, mesodermo y ectodermo. 4. Produccin de los diversos rganos y tejidos. 5. Diferenciacin de clulas germinales vs somticas

Mecanismos de diferenciacin celular

Incremento factor crecimiento

Incremento receptor factor crecimiento

Aumento de seales de transduccin

Incremento en la actividad de transcripcin

Los genes dirigen la comunicacin celular

Molculas de senalizacin Molculas receptoras citoplasma Seales de transduccin Factores de Transcripcin

ncleo

GENES DEL DESARROLLO

Factores de transcripcin
Promueven la expresin gnica

Clases de factores:
Protena Helice-lazo-helice Protenas en dedo de Zinc Protenas homeodominio

Regulacion

promotor

Factores de transcripcin: homeobox

Genes Hox Genes Pax Genes Sox

Factores de transcripcin: HOX

http://www.people.virginia.edu/~rjh9u/homeo.html

Proteinas homeodominio secuencia homeobox

Genes Hox: el raton y el ser humano poseen 39 genes homeobox, distribuidos en cuatro cromosomas formando cuatro grupos.

Hoxa (Hox-1)

A1

A2

A3

A4

A5

A6

A7

A9

A10

A11

A13

Hoxb (Hox-2)

B1

B2

B3

B4

B5

B6

B7

B8

A9

B13

Hoxc (Hox-3)

C4

C5

C6

C8

C9

C10

C11

C12

C13

Hoxd (Hox-4)

D1

D3

D4

D8

D9

D10

D11

D12

B13

Genes hox
Mosca mutante para el gen Ubx, del clster Hox. Se observa duplicacin del segmento corporal del que nacen las alas

 Mosca mutante para el gen Antennapedia del clster Hox. Se observa la presencia de extremidades en lugar de antenas

y en humanos

Genes Hox
Sindactilia en individuos mutantes para el gen Hoxd13.

Izquierda: heterocigoto. Derecha: homocigoto (mano y pie)

FOCOMELIA

Cortesia: Dr. Miguel Chavez

Factores de transcripcin: PAX

Muchos aspectos del desarrollo, rganos de los sentidos, SN, etc.

Factores de transcripcin: PAX

Muchos aspectos del desarrollo, rganos de los sentidos, SN, etc.
PAX1: Segmentacin en embriones de vertebrados

PAX2:
PAX3: PAX4: PAX5: PAX6: PAX7: PAX8:

Nervio ptico y rion. (Sndrome Renal-Coloboma)

Orejas, ojos y cara (Sndrome de Waardenburg, Melanoma) Clulas beta del pncreas Desarrollo neural, espermatognesis y diferenciacin de clulas B rganos sensoriales y ojos Msculo esqueltico Tiroides

PAX9:

Desarrollo esqueltico, dientes

Mutaciones en PAX6: Aniridia Anomala de Peters (EAR) Distrofia corneal Catarata congnita Hipoplasia de la fovea

aniridia

catarata

normal

Mutaciones en PAX2: EAD Colobomas del nervio ptico Anomalas renales Reflujo vesico-ureteral.
coloboma

Diferenciacin sexual

Factores de transcripcin: SOX

Se expresan durante alguna fase del desarrollo, diferenciacion sexual, etc
Agenesia Gonadal Agenesia Gonadal y adrenal y adrenal
Ovario

Adrenal

DAX
Gnada

SRY SOX9
Rin Testculo

DIFERENCIACION UROGENITAL

Displasia campomlica
Inversin de sexo en varones Arqueamiento congnito de huesos largos Paladar hendido Ausencia costillas Trax pequeo

Molculas sealizadoras
Intervienen en las interacciones de los grupos celulares
La familia TGF- B (Factor de crecimiento
transformante Beta)

La familia FGF (Factor de crecimiento

fibroblstico)

IGF (Factor de crecimiento similar a insulina) La familia Hedgehog

Caractersticas Clnicas: Mutacin de IGF

(Factor de crecimiento similar a insulina)

Beckwith Wiedeman

Macrosomia Macroglosia Onfalocele Hipoglicemia Visceromegalia Adrenocortical citomegalia Nefroblastoma

Molculas sealizadoras

Desarrollo de miembros

Malformaciones del miembro superior

Amelia

Hemimelia

Aqueiria

Adactilia

Ectrodactilia

Desarrollo del miembro superior o inferior

AER Regin Ectodrmica Apical

Areas de actividad mesodrmica

FGF10 CEA FGF 1,2,4

rea de crecimiento Zona de actividad polarizante (ZAP) Cresta ectodrmica apical (Dirige la polaridad prximo distal de la extremidad)

Regulacin molecular en el desarrollo de miembros

Induccin
Somites
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 FGF10 13 14 15 16 17 18 19 20 Shh 21 22 23 21 22 23 FGF8 13 14 15 16 17 18 19 20 Shh FGF8+ FGF4

Respuesta

Mantenimiento

Tubo neural

Mesodermo intermedio

Shh

Cell. Vol 18,4. 20 August 2004, Pages 517528 Evidence for an Expansion-Based Temporal Shh Gradient in Specifying Vertebrate Digit Identities

Malformacin

Sindrome de Apert (AD)

Sindactilias

Desarrollo de la mano
Cresta ectodrmica apical

Rayo digital
Receptor B del acido retinoico BMP- 2, BMP- 4, BMP- 7 Msx - 1

Anomalas Congnitas

Etiologa
Factores genticos o endgenos

Genopatas: genes Hox, PAX, factores de crecimiento fibroblstico.(genes del desarrollo) Cromosomopatas
Factores ambientales

(agentes teratgenos) Metablicos y de origen materno Infecciosos Frmacos y qumicos ambientales

Factores uterinos

Alteran el microambiente uterino. Ej. Oligohidramnios produce compresin fetal y deformaciones.

Concepto
Anomalas, defectos o malformaciones Congnitas:
Trastornos estructurales, funcionales o metablicos que se encuentran al momento del nacimiento. En 2 a 3% de los nacidos vivos se encuentran anomalas estructurales importantes.

Malformacin
Defecto morfolgico de un rgano, parte de ste o regin mayor del cuerpo que resulta de un proceso de desarrollo anormal. Se originan durante la tercera a octava semana. Son de origen gentico

Causas: - Mutaciones en el gen Shh - Biosntesis defectuosa de colesterol - Abuso de alcohol - Asociada a sndromes (Trisoma 13)

Disrupcin

(Desorganizacin)

Defecto morfolgico que resulta de la alteracin de un proceso del desarrollo normal. Provocan alteraciones morfolgicas de las estructuras ya formadas. Se deben a procesos destructivos. Naturaleza no gentica.

Bandas amniticas
(Bridas amniticas)

Deformacin
Es la forma, aspecto o posicin anormal de una parte del cuerpo que resulta de fuerzas mecnicas, que la moldean. Afectan al sistema msculo-esqueltico, pueden ser reversibles. NO gentica

Pie zambo

Displasia
Es el resultado morfolgico de una organizacin anormal de clulas dentro de los tejidos. Puede comprometer todos los sitios anatmicos que contienen el tejido afectado.

Displasia ectodrmica: Grupo de afecciones en las que hay un desarrollo anormal de la piel, cabello, uas, dientes y glndulas sudorparas.

Secuencia
Patrn de anomalas mltiples derivado de una anomala nica primaria que produce una cascada de defectos secundarios de la morfognesis, concadenadas en el tiempo y espacio.

Secuencia de Pierre Robin

Desarrollo insipiente de la mandbula inferior (Retrognatia) Prominencia de la lengua Paladar hendido Obstruccin respiratoria (Glosoptosis)

Sndrome
Se refiere a un grupo de anomalas que se presentan al mismo tiempo y tienen una etiologa en comn.
Sndrome de Down

Hipotelorismo Implantacin baja de orejas Retardo mental Linea simiana Cardiopatas Criptorquidea Etc, etc
47,XY,+21

T E R A T O G E N I A Rama de la ciencia que estudia las causas, mecanismos y patrones del desarrollo anormal producido por un AGENTE TERATGENO.
AGENTE TERATGENO Factor qumico, fsico o biolgico capaz de causar un defecto congnito. Se trata de algo que es parte del ambiente al que est expuesta la madre durante la gestacin.

Teratgenos
Infecciosos

Virus rubola, Citomegalovirus, Herpes simplex I y II Toxoplasmosis Sfilis

Frmacos y qumicos

Dietilestilbestrol Talidomida Mercuriales orgnicos Retinoico Anticonvulsivos - trimetadiona - fenitona - cido valproico Antineoplsicos - aminopterina - 6-mercaptopurina - metotrexate

Recin nacido que muestra miembros malformados por ingestin materna de talidomida.

Sndrome alcohlico fetal

Retraso de crecimiento pre y postnatal Deficiencia mental Microcefalia Fisuras palpebrales pequeas Hipoplasia mandibular Labios en boca de pescado Anomalas articulares Macrodactilia primer dedo pie

S A C R G AI

PREGUNTAS ??????