XII CONGRESO INTERNACIONAL ODONTOLGICO

Factores pronsticos histopatolgicos y moleculares en Cncer bucal

Dr. Julio Carzoglio

Cncer bucal Indicadores pronsticos

Factor pronstico: factor capaz en el momento del diagnstico de dar informacin sobre la evolucin Factor predictivo: factor capaz de dar informacin til en la seleccin de pacientes que probablemente respondan a una teraputica especfica Marcadores
Clnicos Patolgicos Biolgico-Moleculares

Factores pronsticos y predictivos

Los 2 ms importantes
Tamao tumoral Estado ganglionar: 2 o + ganglios positivos, con extensin tumoral extracapsular

Bordes de reseccin positivos Grado histolgico: pobre correlacin con evolucin Mejora cuando se valora el borde de crecimiento profundo del tumor

Carc. epidermoide
Subtipos histolgicos

Favorables
C. Verrugoso C. papilar C. cuniculado

Carc. epidermoide
Subtipos histolgicos

Desfavorables
C. C. C. C. Basaloide Fusocelular Acantoltico adenoescamoso

Borde de crecimiento profundo

Borde de crecimiento: Expansivo Infiltrativo

Borde de reseccin quirrgico

Invasin muscular

JC 3203/05 Invasin sea

FO 04-34
Invasin perineural

Factores pronsticos y predictivos

Otros
Espesor tumoral Invasin vascular Marcadores moleculares: valor discutible

Espesor tumoral
Parmetro significativo en la prediccin de metstasis ganglionar Espesor umbral: 1.5 a 10 mm (diferentes autores) Forma de medir
Tumor debajo de la membrana basal Espesor total (Breslow)

Espesor tumoral 5 mm
Mayor marcacin con Ki 67
(Tumuluri, 2004)

Tambin se relaciona con invasin perineural (Rahima, 2004) Relacin con SV Relacin con recidiva local

Interacciones entre estroma y frente tumoral invasivo

Rapidez de crecimiento
Depende del balance
entre proliferacin apoptosis

Infludo por la angiognesis

Potencial metastsico de las clulas

Influido por alteraciones en interacciones
Clula-clula Clula-matriz

Infiltracin linfocitaria
Linfocitos T La intensidad de infiltrados linfocitarios tiene valor pronstico Implica respuesta inmunolgica real Interaccin entre clulas dendrticas (presentadoras de Ag) y linfocitos que infiltran los tumores

Infiltracin linfocitaria
Infiltracin linfocitaria puede ser influida positivamente por QT y RT Ogawa et al (1997)
Sobreexpresin de c-fos en linfocitos peritumorales inducida por pequeas dosis de RT Los linfocitos activados desarrollaron actividad citotxica contra clulas cancerosas

Angiognesis
Estimacin:
Del contenido vascular total De la densidad microvascular

No puede hacerse en cortes habituales Es necesario realizar estudios de IHQ

Ac-vWF o CD 34

Angiognesis
CD 34
(Lpez-Graniel et al., 2001)

Aumento de la densidad microvascular Al aumentar el T y el N Sin significacin pronstica

Factor VIII

(Williams, 1994)

Densidad microvascular Factor independiente de recurrencia en cncer bucal

Cambios citogenticos en cncer bucal

Carcinomas BD (bajo grado)

Delecin en cromosomas 3p, 5q, 9p Ganancia en 3q

Carcinomas PD (alto grado)

Deleciones: 4q, 8p, 11, 13, 18 y 21q Ganancias: 1p, 11, 13,19 y 22q
(Bockmuhl et al., 1998)

Oncogenes en Cncer bucal

Oncogenes
Genes cuyos productos estn asociados con la transformacin neoplsica

Proto-oncogenes
Son genes normales que afectan:
Al crecimiento celular La diferenciacin celular

Pueden convertirse en oncogenes por:

mutaciones puntuales traslocaciones o amplificacin gnica

Oncogenes en Cncer bucal

Implicados en carcinognesis oral:
Proto-oncogene EGFR/c-erbB 1 (receptor de factor de crecimiento epidrmico) Miembros de la familia del gen Ras C-myc Int-2 Hast-2 PRAD-1 (ciclina D1) Bcl-1

Oncogenes en Cncer bucal EGFR

Determina fosforilacin del receptor y activacin de los caminos de sealizacin intracelulares
Conducen a proliferacin celular Inhibicin de la apoptosis Estimulacin de la invasin y metstasis

Oncogenes en Cncer bucal EGFR

Amplificacin en
30 % de casos (Scully, 1993) en lesiones premalignas (Nagatsuka, 2001)

Sobreexpresin, se asocia con:

Estadio T avanzado Estadio patolgico avanzado Mayor invasividad del tumor Alta incidencia de metstasis cervical

Se relaciona con SV menor (Her-2/neu)

Oncogenes en Cncer bucal Ciclina D1

Ciclinas son reguladores positivos de la progresin del ciclo celular Ciclina D1
Determina transicin de G1 a S del ciclo celular Es inhibida por los genes supresores tumorales:
p16 p21 p27

Oncogenes en Cncer bucal Ciclina D1

Est amplificada en:
20-68 % de CEC

Se asocia con:
Recurrencia Metstasis ganglionar Muerte

No confirmado por otros estudios

Oncogenes en Cncer bucal Genes supresores tumorales

Cruciales en transformacin de una clula premaligna a una maligna Mantienen la homeostasis celular y previenen el desarrollo del cncer

Oncogenes en Cncer bucal Genes supresores tumorales

Pueden inactivarse por:
Mutaciones puntuales Deleciones Rearreglos en ambas copias gnicas

Los ms importantes:
p53 Gen Rb p16/p21/p27

Oncogenes en Cncer bucal Genes supresores tumorales

p53 (normal)
Detiene el ciclo celular en G1 a S Estimula la reparacin del DNA daado Induce la apoptosis

Mutaciones en exones 5-9 (core) presentes hasta en 60% de carcinomas escamosos Deteccin IHQ de p53

p53

Oncogenes en Cncer bucal p53 mutante

Positivo en 30 a 54 % de tumores Positividad frecuente en mucosa adyacente no tumoral
Indica que esta mutacin es un evento temprano en la carcinognesis oral

Valor pronstico de p53: equvoco Mutacin de p53 vinculado con aumento de radiosensibilidad del tumor (no confirmado)

Oncogenes en Cncer bucal p53 mutante

Blanco atractivo para terapia gnica
Se ha reemplazado el p53 mutado por un p53 salvaje en cncer avanzado de cabeza y cuello Uso de vector adenoviral (ONYX-015) inyectado in vivo en tejido tumoral + QT Regresin tumoral en pocos casos

Tratamiento experimental Datos clnicos son estimulantes

Marcadores de proliferacin
Ki 67(MIB 1) y PCNA
Antgenos nucleares No histonas Que aparecen en casi todas las fases del ciclo celular

Miden tasa de proliferacin en tumores slidos Leucoplasias orales

Aumento de la proliferacin Correlacin con el grado de displasia

Marcadores de proliferacin Ki 67
No es buen indicador de transicin entre displasia y carcinoma Se discute su valor pronstico Proliferacin de un tumor depende de:
% de clulas en proliferacin (parmetro esttico) Duracin del ciclo celular (parmetro dinmico) Tasa de prdida celular

Todo ello vara segn el sitio tumoral explorado (mayor proliferacin en borde de crecimiento) Por tanto: entender la biologa tumoral slo por estimacin de parmetros estticos es imposible

Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in SCC of the oral cavity. T. Fillies et al. BioMedCentral Cancer 2006,6:10

Anlisis multivariado del tiempo de SV Tamao tumoral 0.036 1.239 (S) Estadio ganglionar 0.000 1.866 (S) CK 5/6 0.350 1.167 (NS) CK 19 0.227 1.163 (NS) CK 8/18 0.024 1.487 (S)

Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in SCC of the oral cavity. T. Fillies et al. BioMedCentral Cancer 2006,6:10

CEC CK 8/18 y 19 + Potencial pronstico significativo Marca pacientes de alto riesgo Para terapia ms intensiva o de nuevas estrategias teraputicas (Ac anti CK 19) Tumores CK 8/18 + podran beneficiarse de QT con cisplatino

Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al. Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

Apoptosis es un proceso biolgico crucial

Previene la proliferacin celular incontrolada Elimina clulas daadas

Inhibicin de la apoptosis:
afecta profundamente la patogenia y progresin de las neoplasias

Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al. Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

Inhibidores de la apoptosis (IAP)

Estn sobreexpresados en muchas neoplasias malignas humanas Survivin
Es el miembro ms pequeo de esta familia de IAP en mamferos Localizado en cromosoma 17q25, prximo al telmero Se expresa durante el desarrollo embrionario y fetal No se detecta en tejidos adultos normales

Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al. Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

Expresin elevada de Survivin predice SV pobre Survivin + en 94 % de lesiones precancerosas que evolucionaron a CEC Expresin de Survivin
Indicara por tanto CEC orales y orofarngeos en mayor riesgo de enfermedad diseminada
> en CEC orales y orofarngeos N1 que en tumores N0 (p=0.017)

Combined expression of p53, cyclin D1 and EGFR improves estimation of progrnosis in curatively resected oral cancer M. Shiraki et al. Modern Pathology 2005; 18:1482-1489

Expresin de EGFR
Asociado con < diferenciacin tumoral (p=0.0008) Patrn de crecimiento invasivo (p=0.0003)

Coexpresin (p53, Ciclina D1 y EGFR)

Asociado con patrn de crecimiento invasivo (p=0.0149) Menor SV (p=0.0181) Factor pronstico desfavorable independiente (p=0.0002)

Tamao tumoral (p=0.004) Metstasis ganglionar (p=0.0137) Patrn de crecimiento (p=0.0017)

Infecciones
Relacin del HPV con cncer bucal
HPV 16 y 18 Presentes en lesiones premalignas y malignas de la cavidad bucal hasta en 80 % de casos

La infeccin por HPV no tiene significacin pronstica

Infecciones
Infeccin de clulas tumorales por virus:
Herpes simplex o ONYX-015

Puede influir positivamente en el tratamiento del tumor

Conclusiones
A pesar de avances diagnsticos y teraputicos
Se mantienen tasas pobres de SV en pacientes con cncer bucal

Imprescindible un cambio radical en puntos de vista y blancos en los futuros estudios de factores pronsticos Hallazgo reciente significativo: evaluacin del frente tumoral invasivo
Basados en evaluacin de agresividad biolgica de los tumores individuales

Conclusiones
Evaluacin de la interfase biolgica husped-tumor
Parmetros histomorfolgicos Parmetros moleculares

Incorporar hallazgos en un sistema pronstico

Que refleje mejor la diversidad biolgica del cncer bucal Y prediga ms adecuadamente la evolucin clnica y/o respuesta a una modalidad especfica de tratamiento

Muchas gracias