TOXICOCINTICA E TOXICODINMICA

FASES DA INTOXICAO
Toxicocintica Toxicodinmica

Dose do agente qumico administrada

Agente Qumico no Local de ao

Resposta Txica

Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao rgo-alvo Biodisponibilidade - Depurao Meia-vida - Acmulo

Relaciona a dose-interna com a resposta do rgo-alvo Ativao - Destoxificao Citoproteo - Homeostase

FASES DA INTOXICAO
Local de exposio: pele, trato GI, trato respiratrio, placenta Toxicante
A

Absoro Distribuio para o alvo Ativao

L C A N C E

Eliminao pr-sistmica Excreo Destoxicao

Toxicante Final
Molcula-alvo (protena, lipdio, cido nuclico e macromolculas) ou stioalvo de ao

Toxicodinmica

Ao do organismo;

agente

txico

sobre

O agente txico interage com os receptores biolgicos no stio de ao e desta interao resulta o efeito txico.

Principais mecanismos em Toxicologia

*Inibio irreversvel de enzimas

*Inseticidas organo-fosforados
inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE).

*Impedem

que a acetilcolina (ACh) seja degradada em colina e cido actico, aps transmitir o impulso nervoso atravs da sinapse.

*Acmulo de ACh os efeitos txicos decorrentes deste

acmulo.

*Inibio reversvel de enzimas

*Anti-metablitos
quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.

*AT *O

transformado por ela interrompe reaes metablicas essenciais para o organismo.

captado pela enzima no consegue ser

prprio organismo ao final da exposio capaz de revert-la, em velocidade no muito lenta.

*Sequestro de metais essenciais

Diversos metais atuam como cofatores em vrios sistemas enzimticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-reduo: Fe, Cu, Zn, Mn e Co Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou sequestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimticos. Ex.: ditiocarbamatos. Ligam-se a metais formam complexos lipossolveis impedem a ao enzimtica.

*Interferncia
oxignio

com

transporte

de

Hemoglobina (Hb) constituda de uma parte protica (globina) e outra no protica (hemeFe2+ ligada a quatro molculas de protoporfirina) Ferro 6 valncias restam ainda 2 uma ligada globina formando a hemoglobina outra (a 6a) ligada ao O2 (HbO2)

Interferncia com o sistema gentico

Ao citosttica Alguns agentes txicos impedem a diviso celular interfere no crescimento do tecido. Distintos mecanismos inibio enzimtica, encaixe entre as duplas hlices do DNA (alquilantes) ou intercalaram-se entre as base de cada hlice e inibem o crescimento celular usadas no tratamento do cncer (no tem ao seletiva)

Ao mutagnica e carcinognica
ATs alterarem o cdigo gentico se ocorrer em clulas germinativas efeito mutagnico. Dificuldade de identificar esses ATs

talidomida

*Ao

carcinognica ATs provocam alteraes cromossmicas reproduo acelerada clulas alteradas

Mecanismo no totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciao, promoo. - Iniciao AT promove alterao no DNA origina a clula neoplstica (perodo de latncia)

*Teratognese
ao txica de xenobiticos sobre o sistema gentico de clulas somticas do embrio/feto desenvolvimento defeituoso ou incompleto

Interferncia com as funes gerais das clulas

- Interferncia com o transporte de oxignio e nutrientes para as clulas AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes
Clulas mais sensveis SNC EX: Anestsicos gerais (gasosos), clorofrmio, ter.

Interferncia com a neurotransmisso

*Inibio enzimtica
ATs atuam nos neurotransmissores pr-sinptico, sinptico e/ou ps-sinptico
Ex.:

Bloqueio na sntese ou neurotransmissores (mercrio)

metabolismo

de

Inibio da liberao pr-sinptica dos neurotransmissores (toxina botulnica - Clostridium botulinum) Estimulao da (anfetamina) liberao de neurotransmissores

Irritao direta dos tecidos

*ATs

reagem quimicamente no local de contato irritao, efeitos custicos ou necrosantes Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimognicos (acrolena, Br, Cl)

Alergia qumica (sulfonamidas)

*Aps

absoro do xenobitico pelo organismo e ligao com a protena formando o antgeno

*Histamina e bradicinina
responsveis pela sintomatologia alrgica

*Importncia
* Fornece a base para interpretao dos dados toxicolgicos; * Auxilia na determinao do risco; * Estabelece procedimentos para prevenir; * Auxilia no desenvolvimento de tratamentos; * Auxilia no desenvolvimento de drogas e praguicidas.

Toxicante

Alcance do rgo-alvo

Interao com a molcula-alvo

Alterao do ambiente biolgico

Disfuno Celular, injuria Toxicidade Dano

*Absoro X Eliminao Pr-sistmica *Absoro: transferncia de um agente qumico do

local de exposio para a circulao sistmica *Eliminao: *Mucosa gastrointestinal *Figado *Pulmes *Efeito adverso nos rgos envolvidos na eliminao

*Distribuio para o alvo X longe do alvo *Facilitadores: *Porosidade do endotlio *Transporte atravs da membrana *Acmulo em organelas *Ligao intracelular irreversvel

*Passivo *Difuso *Facilitado *Ativo

*Distribuio para o alvo X longe do alvo *Dificultadores: *Ligao com protenas plasmticas *Barreiras especializadas (porosidade cerebro) *Stios de armazenamento *Associao com protenas intracelulares *Exportao pelas clulas

*Excreo X reabsoro *Vias de excreo e reabsoro *Fgado e Rim

*Toxicao X Destoxificao *Biotrasformao e formao de substncias

secundrias

*Toxicante final pode ser mais ou menos txico

*Toda a substncia qumica potencialmente txica *Se este potencial vai ou no se transformar em
risco depende da:

*Dose recebida *Sensibilidade do receptor a concentrao

recebida

*Via de contato

*Intoxicao:

conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilbrio orgnico promovido pela ao de uma substncia txica.

*Estado patolgico

*Durao da exposio: *Curto Prazo (intoxicao aguda) *Menor tempo de exposio (<24h) *Absoro rpida *Efeito rpido (morte ou cura)

*Durao da exposio: *Mdio prazo (intoxicao subaguda) *Frequentes ou repetidas por vrios dias *Efeito mdio: sintomas demoram semanas
para aparecer

*Durao da exposio: *Longo prazo (intoxicao crnica) *Exposies repetidas durante longo perodo (anos) *Os sintomas aparecem em dois mecanismos
distintos:

* Acumulao

Absoro

Acumulao

Excreo

Acumulao = Absoro - Excreo

*
Limiar do efeito txico
Incio das Alteraes bioqumicas e fisiolgicas D Morte
T1 T2 T3 T4 Efeito T5 Concentrao

Aparecimento dos sintomas

*DDT *Exposio prolongada *Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito

metablico

*Jejum Mobilizao do tecido adiposo *Efeito txico no sistema nervoso central

*
*Adio *Efeito txico causado por exposies repetidas *Sem acumulao

*
Morte

Alteraes bioquimicas e fisiolgicas se acentua a cada exposio

Surgimento dos sintomas B

T1

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8 Efeito

T9

T10

T11

Concentrao

*Dissulfeto de Carbono (CS2) usado em defensivos

agricolas e fabricao de celofane, rayon e viscose

*Provoca impotncia e pode aumentar a taxa de

colesterol no sangue

*Quanto a Intensidade: *Letal *Grave *Moderada *Leve

*Quanto a fase *Subclnica antes dos sintomas *Clnica aps sintomas

*Local ou sistmico *Local: Regio do primeiro contato

substncias corrosivas e agentes irritantes

*Sistmico: absoro e distribuio

*Imediato ou Retardado *Imediato: Logo aps a exposio *Retardado: Depois de um lapso de tempo *Exemplo: efeito carcinognico (10 a 20
anos)

*Reversvel ou Irreversvel *Reversvel: Cessa aps a exposio *Irreversvel: Se mantm mesmo aps a
exposio

*Exemplo: Danos neurais, Mutaes,

Cirrose Heptica

*Morfolgicos, Funcionais e Bioqumicos *Morfolgicos: Mudanas no tecido- Ex:

Necrose e Neoplasia (irreversvel)

*Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as

mudanas morfolgicas (reversveis) Ex: inibio colinesterase organofosforados

*Somticos e Germinais *Somticos: Vida vegetativa *Germinais: Reproduo, integridade de

descendentes

*Reaes Alrgicas e Idiossincrticas *Reaes alrgicas (hipersensibilidade): *contato com o toxicante leva a
sensibilizao prvia a ele ou outro toxicante semelhante.

* Reao de antgeno-anticorpo *Curva Dose/resposta atpica

*Reaes Alrgicas e Idiossincrticas *Reaes Idiossincrticas: *Determinada geneticamente *Reatividade anormal ao agente
qumico

*Sensibilidade