Inmunidad antitumoral

Se originan por la proliferacin y diferenciacin de clones de clulas transformadas malignas.

Cncer

Actividad proliferativa descontrolada Resistencia de clulas tumorales a la apoptosis Capacidad de invadir los tejidos del anfitrin

La mortalidad de los tumores malignos se determina en gran parte por:

Capacidad de producir metstasis a distancia.

Vigilancia inmunitaria
Macfarlane Burnet en los aos 50s Funcin fisiolgica del sistema inmune de reconocer y destruir clones de clulas transformadas.

Antes de que se conviertan en tumores

Despus de que se hayan formado

Caractersticas generales de la inmunidad antitumoral

Tumores estimulan respuestas inmunitarias adaptativas especficas.
Linfocitos T, NK, macrfagos.

Productos de genes mutados

Oncogenes y genes supresores
Producen protenas que difieren de las protenas celulares normales.

Son reconocidas como antgenos tumorales.

Necesarias para la transformacin maligna o para el mantenimiento del genotipo maligno. Estos genes se producen por mutaciones puntuales, translocaciones o inserciones. Estos productos son sintetizados en el citoplasma de la clulas tumorales.

Protenas celulares no mutadas, pero expresadas de forma anmala.

Antgenos

Son protenas normales que se producen en () muy bajas en clulas normales y altas en clulas tumorales.

Uno de ellos es la tirosinasa: participa en biosntesis de melanina.

Las cantidades sintetizadas en los melanomas son reconocidas por el sistema inmune.

Antgenos de Virus Oncgenos

Los productos de VO actan como antgenos Respuestas especficas de Linfocitos T *Virus Epstein-Barr *Carcinoma Nasofarngeo *VPH

Antgenos en ncleo MHC 1

Los mas inmungenos

Mas frecuencia en inmunodeprimidos

Antgenos Oncofetales
Protenas expresadas en clulas cancerosas y fetos normales.
Antgeno Carcinoembrionario y alfa fetoproteina.

En adultos en tejidos normales.

CEA Tubo digestivo, Pncreas e Hgado.
Carcinoma de colon, pncreas, estmago y mama. (srica)

AFP saco vitelino e hgado.

Carcinoma hepatocelular, tumores de clulas germinales, cnceres gstricos y pancreticos.

Antgenos glucolpdicos y glucoprotenicos alterados.

La mayora de tumores expresan glicoprotenas y glucolipidos de sup.

Marcadores diagnsticos y dianas teraputicas

Invasin Hstica Comportamiento Metastsico

Antgenos de Diferenciacin especficos de Tejidos

Expresar molculas presentes solo en clulas originarias Posibles dianas en inmunoterapia

Diferenciacin de tejido.

Ejemplos: Melanoma: tirosinasa Linfomas: CD10 y CD20 Normales por lo tanto no respuestas inmunitarias intensas.

Respuestas Inmunitarias
Frente a los Tumores

Sistema Inmunitario en la Promocin del Crecimiento Tumoral.

Contribucin al desarrollo de tumores slidos
Inflamacin crnica
Factor de riesgo Esfago de Barret, enfermedad de Crohn, pancreatitis y prostatitis.

Macrfagos asociados a tumores de fenotipo M2

Angiogenia y restructuracin tisular

Generacin de radicales daan ADN Mastocitos, neutrfilos, macrfagos ciclo celular y supervivencia

Respuesta inmunitaria adaptativa frente a los tumores

Desencadenan RIH mediadas por Linfocitos T

Principales mediadores de la inmunidad antitumoral.

Linfocitos T
El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral adaptativa es la muerte de las clulas tumorales por los CTL CD8+ Las respuestas de los linfocitos T CD8 + especficos frente a antgenos tumorales pueden exigir la presentacin cruzada de los antgenos tumorales por las clulas dendrticas.

Anticuerpos
Los anfitriones pueden sintetizar anticuerpo contra diversos antgenos tumorales La destruccin es mediantes la activacin del complemento o mediante citotoxicidad celular Algunos anticuerpos antitumorales actan mediante una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Evasin de respuestas inmunitarias por parte de los tumores

Elaboran mecanismos para evadir las RIA

Mecanismos

Intrnsecos a las clulas tumorales

Mediados por otras clulas

Mecanismos intrnsecos por parte de clulas tumorales

Pueden perder la expresin de antgenos que desencadenen RI Los antgenos tumorales pueden ser inaccesibles al sistema inmunitario

Pueden no inducir respuestas efectores fuertes de linfocitos T, porque la mayora de las clulas tumorales no expresan coestimulares ni moleculas de la clase II del MHC

Los productos secretados de las clulas tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales

Supresin celular extrnseca

Los macrfagos asociados al tumor pueden promover el crecimiento tumoral y su carcter invasor al alterar el microambiente tisular y suprimir las respuestas de linfocitos T Los Linfocitos T reguladores pueden suprimir las respuestas de los linfocitos T a los tumores Las MDSC suprimen las respuestas antitumorales innatas y de los linfocitos T

Inmunoterapia para los tumores

Tx antineoplasicos se basan en frmacos

Matan clulas en divisin

Detienen la divisin

Efectos sobre clulas normales en proliferacin. Activar al sistema inmunitario Por tanto la inmunoterapia es mas especifica a los antgenos tumorales y no a las clulas Admin. Anticuerpos o linf T especficos

Estimulacin de las respuestas inmunitarias activas del anfitrin frente a los tumores
Primero se basaban en la estimulacin inmunitaria inespecfica

Vacunas de cels tumorales muertas, antgenos tumorales o CD incubadas

Se estn investigando estrategias para fomentar las respuestas.

Vacunacin con antgenos tumorales

La inmunizacin de sujetos portadores de tumores con antgenos tumorales puede aumentar las respuestas inmunitarias contra el tumor.

Pptidos reconocidos por CTL especficos Candidatos para vacunas antitumorales son: Clonacin de genes que codifican antgenos especficos de tumores

Tipos de vacunas
Antgenos tumorales purificados con adyuvantes
Vacunas teraputicas con CD (se incuban en antgenos tumorales)
Ej. Vacuna de cncer de prstata avanzado Preparado de leucocitos perifricos y CD que se expone al factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos y el antgeno asociado al tumor (fosfatasa acida prosttica). Vacunas de ADN con plsmidos que codifican antgenos tumorales. Vacunas con antgenos vricos

Aumento de la inmunidad del anfitrin frente a tumores con coestimuladores y citocinas.

Las cels tumorales tienes respuestas inmunitarias dbiles: Carecen de coestimuladores Y no expresan molculas del MHCII Por lo que no activan Linf coop.

2 posibles formas de estimular: Agregar artificialmente coesimulador pata los linf T especficos al tumor Administrar citocinas para activar Linf T especficos como CD8+

Bloqueo de las vas inhibidoras para promover la inmunidad antitumoral

Vs el receptor inhibidor B7 o el CTLA-4 que actan inhibiendo las respuestas Tx: con vacuna antitumoral y anticuerpo que bloquea el CTLA-4. Puede haber alteraciones auto inmunitarias.

Tambin la eliminacion de Linf T reguladores aumenta la inmunidad antitumoral.

Estimulacin inespecfica del sistema inmunitario

Por administracin local de sustancias inflamatorias como el bacilo de Calmetteguerin, en los focos de crecimiento tumoral.

Las bacterias actan como adyuvantes, reclutan macrfagos y estimulan a los Linf T. Actualmente se utiliza el BCG intravesical para tx vs cncer de vejiga.

Inmunoterapia pasiva para los tumores con linf T y anticuerpos.

Es rpida pero no produce inmunidad prolongada. xito variable.

Tx celular adoptivo
Es la transferencia a un sujeto portador de un tumor, de clulas inmunitarias cultivadas que tienen reactividad antitumoral.

Efecto de injerto contra leucemia

Se basa en la administracin de Linf T alorreactivos junto con trasplantes de clulas progenitoras hematopoyticas que pueden contribuir en la erradicacin del tumor.

TX con anticuerpos antitumorales

Se han estudiado Cerca de 100

Mas satisfactorio

 Los anticuerpos pueden administrarse con toxinas, radioistopos y frmacos antineoplsicos. Ej. Como la Ricina y la toxina diftrica en dosis bajas unidos a anticuerpos pueden ser utilizados. Inmunotoxinas.

Alteraciones como hepatoxicidad, y sndromes de aumento de permeabilidad vascular.

Se pueden administrar anticuerpos que inhiben algunos factores de crecimiento del tumor. Anticuerpos anti-VEGF
Otro mtodo es administracin de anticuerpos contra clulas tumorales de la medula sea. 1.- Se extrae parte de la medula sea del paciente. 2.-Al paciente se le trata con dosis altas de radioterapia o quimioterapia. 3.- Las clulas de la medula sea extrada del paciente se tratan con anticuerpos para eliminar las clulas tumorales. 4.- Se trasplanta de nuevo al paciente para reconstituir el sistema hematopoytico.