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Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligao - 1,4. A cada dez resduos da cadeia principal, ocorrem ramificaes com ligao glicosdica - 1,6.
glycogen
CH2OH O H OH H H OH OH H
H O
H 4
OH
CH2OH
H OH
O H OH H H OH
H OPO32
glucose-1-phosphate
Glicognio Fosforilase catalisa a fosforlise da ligao (14) liberando glicose-1-fosfato
A Glicognio Fosforilase uma enzima homodimrica sujeita a controle alostrico. Sofre transformaes entre as conformaes relaxada (ativa) e tensa (inibida)
PLP
GlcNAc
inhibitor
PLP
PDB 1EM6
Uma classe de drogas desenvolvida para o tratamento do diabetes (cloroindol-carboxamidas), inibe a Glicognio Fosforilase do fgado alostericamente. Estes inibidores ligam-se na interface, estabilizando a forma inativa (tensa).
PLP
GlcNAc
inhibitor
PLP
PDB 1EM6
Pergunta: Por que um inibidor da Glicognio Fosforilase adequado para o tratamento do diabetes?
Enzimas de desramificao
Quebram as ligaes glicosdicas a(16) nos pontos de ramificao
CH2OH H H OH OH H CH2OH H OH H OH O H OH H H O H OH CH2OH O H OH H H OH H O H 4 O H H O H H OH H CH2OH O H OH H 1 O 6 CH2 5 H OH 3 H CH2OH O H 2 OH 1 O H H O H 4 OH H H O OH H H CH2OH O H OH H H OH OH H
glycogen
Enzima Fosfoglicomutase
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato
Enzyme-Ser-OPO32 CH2OPO32 O H H H H OH OH OH H OH
glucose-1-phosphate
glucose-6-phosphate
A Fosfoglicomutase tambm atua para que a glicose6-P originada na gliconeognese seja convertida em glicose-1-P para a sntese de Glicognio
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato
No Fgado a Glicose-6-fosfato pela ao da glicose-6fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue
A glicose-6-fosfatase essencial para o fgado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima no existe na maior parte dos outros tecidos
No Msculo no h glicose-6-fosfatase
A Glicose-6-fosfato vai para a via glicoltica para produzir piruvato, NADH e ATP
Degradao do Glicognio
GLICOGNIO
GLICOGNIO FOSFORILASE
GLICOSE-1-P
GLICLISE
Sntese do Glicognio
A Fosfoglicomutase tambm atua para que a glicose6-P originada na gliconeognese seja convertida em glicose-1-P para a sntese de Glicognio
glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato
O HN O N
O O
O O
O O
P O
P O
P O
CH2 H H OH
O H H OH
glucose-1-phosphate
PPi
CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O
UTP
O HN O O
O O P O CH2 H H OH
O H H OH
UDP-glucose
O CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O
HN O O
O O P O CH2 H H OH
O H H OH
UDP-glucose
UDP-glicose transferida para a hidroxila do C4 de um resduo terminal de glicognio (pr-existente) para formar uma ligao (1 4)
Sntese do Glicognio
GLICOSE-6-P
GLICOSE-1-P
UDP-GLICOSE
GLICOGNIO SINTASE
GLICOGNIO
A Glicognio Fosforilase e a Glicognio Sintase so reguladas de forma recproca por MODULADORES ALOSTRICOS e por FOSFORILAO (hormonal)
REGULAO ALOSTRICA A Glicognio Fosforilase no msculo tem como moduladores alostricos: POSITIVO AMP (ativa a enzima) NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima)
Portanto quando h muito ATP e G-6-P a degradao do glicognio inibida quando h muito AMP (e pouco ATP) a degradao do glicognio ativada
A Glicognio Sintase no msculo tem como modulador alostrico POSITIVO glicose-6-fosfato (ativa a enzima)
Portanto, quando h muito G-6-P a sntese do glicognio ativada a degradao do glicognio inibida
Os hormnios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a cascata do cAMP no fgado e msculo, respectivamente.
CASCATA do cAMP
Hormnio liga-se ao seu Receptor na membrana da clula glucagon fgado epinefrina msculo Adenilato ciclase (inativa) Adenilato Ciclase passa da forma Inativa para a forma Ativa Adenilato ciclase (ativa)
Glucagon ou epinefrina
(Receptor na membrana da clula-alvo)
Sntese de cAMP
Adenilato ciclase
HO
P O
Glucagon ou epinefrina
ATP
c AMP + PP Ativao
A Protena Quinase (PK) fosforila a Fosforilase Quinase (que passa para a forma ativa)
Resultado:
Glicognio degradado
Sntese de Glicognio
A cascata de cAMP induzida no fgado pelo glucagon tem o efeito OPOSTO na sntese de glicognio A Glicognio Sintase fosforilada pela Protena Quinase (PK) A fosforilao da Glicognio Sintase inibe a enzima
Hormnio (epinefrina ou glucagon) Adenilato ciclase Adenilato ciclase (active) (inativa) ATP c AMP + PP Ativao
Insulina, produzida pelas clulas beta do pncreas em resposta a nveis elevados de glicose no sangue. Insulina ativa uma outra cascata de sinais que promovem a ativao de Fosfoprotenas Fosfatases Estas enzimas catalisam a hidrlise de resduos de fosfato das Enzimas: Fosforilase, Fosforilase quinase, Glicognio sintase. Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata de cAMP induzida por glucagon e epinefrina
Hormnio (Insulina) Adenilato ciclase Adenilato ciclase (active) (inativa) ATP c AMP + PP Ativao
Protenas Fosfatases
ATP
ADP
Glicognio sintase ( ativa )
Fosforilase quinase (P) (ativa) ATP ADP Glicognio Fosforilase (P) (ativa)
Alm disto, a insulina induz o aparecimento de receptores de glicose na membrana das clulas, fazendo com que glicose seja transportada para o citoplasma
Doenas genticas do armazenamento de glicognio So deficincias enzimticas que resultam no acmulo de glicognio no fgado ou no msculo
Doena
von Gierke , deficincia da Glicose -6 -fosfatase Andersen , deficncia da Enzima de ramificao em vrios rgos incluindo o fgado McArdle, deficincia muscular da Glicognio Fosforilase Pompe, deficincia da 1,4 glicosidase (lisossoma)
Sintomas
hipoglicemia em jejum, fgado aumentado Glicognio com cadeias muito longas Difuno heptica e morte precoce Cimbras musculares
Glicose
Glicognio
Gliclise
Gliconeognese
Piruvato
Aminocidos
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Glicose
Glicognio
Gliclise
Piruvato
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
CONCLUSO