Diagnstico Prenatal

Captulo 15 Thompson & Thompson Gentica en Medicina

Melanie Reyes MD

 1966 Steele y Breg demostraron la posibilidad de

analizar la constitucin cromosmica del feto a partir de clulas de lquido amnitico

Antecedentes familiares de enfermedad

Conocimiento de ser portadores Edad materna avanzada

 Evaluacin puede tranquilizar a los grupos de alto

riesgo

Si es positivo
Planificar tratamiento prenatal Si no es posible el tratamiento
Parto inminente Preparacin psicolgica de la familia Control del embarazo, parto y asistencia posnatal

Indicaciones para realizar pruebas invasivas

Biopsia de vellosidades corinicas

Amniocentesis

Indicaciones para realizar pruebas invasivas

La indicacin principal
Edad materna avanzada

Ms de 600 trastornos genticos a los cuales es

posible ofrecer diagnstico prenatal

EL RIESGO DE QUE EL FETO PRESENTE

ALTERACIONES SEA AL MENOS DEL MISMO NIVEL QUE EL RIESGO DE ABORTO O DE OTRAS COMPLICACIONES ASOCIADAS CON EL MTODO DIAGNSTICO

Deteccin de Trisoma 21

MUJERES DE EDAD AVANZADA

Trastorno principal
Sndrome de Down

La mayor parte de los fetos con sndrome de Down no

se identifican antes del nacimiento Mayora tiene lugar en mujeres menores de 35 aos

Se recomiendad pruebas NO INVASIVAS en >35 aos

Estudio del suero materno Ecografa

Indicaciones para realizar pruebas invasivas

Edad materna avanzada >35 aos en la fecha
esperada del parto

Antecedentes de un hijo con una aneuploida

cromosmica de novo

Existencia de alteraciones cromosmicas estructurales

en uno de los progenitores

Indicaciones para realizar pruebas invasivas

Antecedente familiar de un trastorno gentico que se pueda
diagnosticar o descartar mediante estudio bioqumico o anlisis de DNA

Antecedentes familiares de un trastorno ligado al

cromosoma X que no tiene una prueba diagnstica prenatal especfica

Riesgo de defectos del tubo neural

Evaluacin del suero materno y ecografa

Mtodos de diagnstico prenatal

Invasivos

Amniocentesis Biopsia de vellosidades corinicas Cordocentesis Diagnstico gentico preimplantacional

No invasivos
Suero materno alfa-fetoprotena Ecografa Aislamiento de clulas fetales en la circulacin materna

Pruebas invasivas
AMNIOCENTESIS
Introduccin de una aguja en el amnios y extraccin de
lquido amnitico por va transabdominal 1. Estudio ecogrfico para determinar viabilidad fetal, edad
gestacional, nmero de fetos, volumen de lquido amnitico, estructuras anatmicas, POSICIN DEL FETO Y PLACENTA

Pruebas invasivas
AMNIOCENTESIS
Ambulatorio

Semanas 15-16 a partir de FUM

Anlisis
Cromosomas fetales Alfa-fetoprotena
Comparar segn edad gestacional

AFP
Producida por el hgado fetal
Eliminada por va renal hacia el lquido amnitico Alcanza la circulacin materna
Puede determinarse tambin en el suero materno

til para la evaluacin de Defectos del Tubo Neural Debe correlacionarse con la edad gestacional

Causas de AFP elevada Distintas a defectos del tubo neural

1. Contaminacin con sangre materna

2. Muerte fetal
3. Embarazo gemelar 4. Onfalocele, nefrosis congnita 5. ELEVACIN FALSAMENTE POSITIVA
ERROR EN EL CLCULO DE LA EDAD GESTACIONAL

Pruebas invasivas
AMNIOCENTESIS
COMPLICACIONES
1/1.600 Aborto (Semanas 15-16) Infrecuentes
Prdida de lquido amnitico Infeccin Lesin del feto por puncin con la aguja Amniocentesis temprana (Sem 10-14) Aborto x 3 Mayor riesgo de prdida de lquido amnitico Pie equinovaro 1,3% (vs 0,1-0,3%)

Pruebas invasivas
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORINICAS
Muestra de las vellosidades del corion por va
transcervical o transabdominal

Semanas 10-12 Vellosidades terciarias del corion frondoso

Eje mesenquimal, citotrofoblasto y capa externa de
sincitiotrofoblasto

Pruebas invasivas
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORINICAS
Ventaja vs Amniocentesis
Diagnstico en una etapa ms temprana

Desventaja vs Amniocentesis
AFP no se puede determinar a esta edad gestacional Estudios de DTN suero materno a las 16 semanas

1. Ecografa para determinar la estrategia

Pruebas invasivas
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORINICAS
Complicaciones
Incremento de la incidencia de aborto en 1% 2% de las muestras pueden presentar resultados
ambiguos por MOSAICISMO Seguimiento por amniocentesis

Madre Rh negativo
Administrar inmunoglobulina Rh despus de cualquier
procedimiento invasivo

Pruebas invasivas

Pruebas No Invasivas Deteccin de Defectos del Tubo Neural

95% en familias sin antecedentes de esta
malformacin

AFP-SM semana 16
Elevada en DTN abierto

Ecografa para confirmar

AFP-LA en casos dudosos.

Causas de elevacin de AFP en el suero materno

Error en Edad Gestacional Espina bfida Anencefalia Malformaciones congnitas cutneas Quistes pilonidales Defectos de la pared abdominal Defectos gastrointestinales Necrosis heptica Teratoma Sacrococcgeo Malformaciones Renales Obstruccin urinaria Rin Poliqustico Agenesia Renal Nefrosis congnita Osteognesis imperfecta Peso bajo al nacer

Extrofia de la cloaca Higroma Qustico

Oligohidramnios Gestacin mltiple

Pruebas No Invasivas Deteccin de Defectos del Tubo Neural

PREVENCIN
cido Flico al menos 1 mes antes de la concepcin
hasta el final del 1er trimestre Reduce DTN en 75% Reduce Hendidura Orofacial 40% Administrar dosis mayores a las mujeres con ms riesgo en
funcin de sus antecedentes

Pruebas No Invasivas Deteccin de Sd de Down y otras Aneuploidas

Ms del 70% de los nios con trisomas importantes
nacen de madres menores de 35 aos

AFP est disminuida en embarazos con trisoma 21 Por si sola no es til

Batera de marcadores sricos

AFP B-hCG PAPP-A Ecografa

Pruebas No Invasivas Deteccin de Sd de Down y otras Aneuploidas

DETECCIN EN EL PRIMER TRIMESTRE
Semanas 11-13 Suero materno + Translucencia nucal
Suero materno
Protena plasmtica A asociada al embarazo PAPP-A Hormona gonadotropina corinica humana hCG

Ecografa
Deteccin de cantidad excesiva de lquido en los tejidos
blandos del cuello. Translucencia nucal

Pruebas No Invasivas Deteccin de Sd de Down y otras Aneuploidas

Pruebas No Invasivas Deteccin de Sd de Down y otras Aneuploidas

Translucencia nucal
Con referencia a la edad gestacional

Pruebas No Invasivas Deteccin de Sd de Down y otras Aneuploidas

DETECCIN EN EL SEGUNDO TRIMESTRE
Suero materno
Prueba triple
AFP, B-hCG libre, estriol no conjugado Prueba cudruple + Inhibina A

Tasa de deteccin de trisomas del 72 y 81%

Pruebas No Invasivas Diagnstico prenatal mediante ecografa

Evaluacin

Edad gestacional Embarazo mltiple Viabilidad fetal Alteraciones morfolgicas especficas Determinacin del sexo fetal

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos monognicos

Sndrome de Holt-Oram
Autosmico dominante Cardiopata congnita y malformaciones en las manos 50% se detectan por ecografa

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos monognicos

Holoprosencefalia
Autosmico Dominante Sonic Hedgehog

Holoprosencefalia

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos monognicos

Enfermedad poliqustica renal infantil
Autosmico recesivo

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos monognicos

Sndrome de Meckel-Gruber
Autosmico recesivo

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos monognicos

Sndrome de Fryns
Autosmico recesivo Letal en la fase perinatal

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos multifactoriales

Trastornos aislados que son recurrentes en las familias

Labio hendido y otras malformaciones faciales

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos multifactoriales

Pie zambo

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos multifactoriales

Cardiopatas congnitas

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos multifactoriales

Cardiopatas congnitas

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos multifactoriales

Defectos del tubo neural

Pruebas No Invasivas Ecografa prenatal en trastornos multifactoriales

Defectos del tubo neural

Ecografa Determinacin del sexo fetal

A partir de las 15 semanas de gestacin

Complemento para evaluar trastornos recesivos

ligados a X No sera necesario realizar pruebas invasivas si el feto es
de sexo femenino

Estudio detallado en 3 o 4 dimensiones para

malformaciones especficas

Pruebas de Diagnstico Citogentica en el diagnstico prenatal

Obtencin de clulas fetales por amniocentesis o BVC

Cultivo 7-10 das

Hibridacin in situ
Aneuploidas 13, 18, 21 y X

Anlisis rpido 1-2 das

Menor calidad de las bandas para anlisis detallado

Pruebas de diagnstico Anlisis cromosmico tras la ecografa

Ecografa puede ser el primer examen en mostrar
alteraciones

Cariotipado de las clulas mediante LA, BVC o sangre

fetal por cordocentesis

Ms fcil de visualizar malformaciones mltiples que

alteraciones aisladas

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

MOSAICISMO presencia de 2 o ms lneas
celulares en una muestra de un individuo o tejido

Pueden haber problemas para determinar el

significado clnico del mosaicismo

3 niveles de mosaicismo

Mosaicismo Placentario y Fetal

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Mosaicismo verdadero
Se detecta en colonias mltiples de varios cultivos
primarios distintos

Se asocia con un riesgo elevado de que el feto presente

mosaicismo

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Pseudomosaicismo
Cariotipo anmalo que se observa en una sola clula

Generalmente puede ser descartado

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Mosaicismo que afecta a varias clulas o colonias de
clulas en un UNICO cultivo primario

Interpretacin difcil Se considera que refleja un mosaicismo que se ha

originado en el propio cultivo

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Otra explicacin de mosaicismo es la contaminacin
con clulas maternas Lneas celulares XX y XY Ms comn en cultivos de BVC
Eliminar la decidua materna de las vellocidades

Si se sospecha contaminacin y no se puede descartar

se debe realizar amniocentesis

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Mosaicismo confinado a la placenta
Una lnea normal y otra trismica explicado por prdida
postcigtica del cromosoma adicional

Rescate trismico trisoma 15

Prdida de un cromosoma extra en la fase poscigtica que
facilita la viabilidad fetal Disomia uniparental: Prader-Willi vs Angelman

Dificulta el consejo gentico

Seguimiento con ecografa

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Tras el parto debe verificarse cualquier hallazgo
cromosmico

Si se decide interrumpir el embarazo se deben analizar

los tejidos fetales

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Fracaso del cultivo
Para considerar la interrupcin voluntaria del embarazo,
la informacin debe estar disponible lo antes posible Si un cultivo de BVC no muestra crecimiento, hay tiempo de repetir el estudio mediante amniocentesis Si fracasa la amniocentesis se puede repetir la misma o realizar una cordocentesis

Pruebas de diagnstico Problemas en el anlisis cromosmico prenatal

Hallazgos de alteraciones inesperadas
Nmero normal de cromosomas junto a una variante
comn Ej: Inversin pericntrica del cromosoma 9 Reordenamiento infrecuente Es necesario el anlisis gentico de los progenitores De novo vs hereditario Reordenamientos desequilibrados o equilibrados

Pruebas de diagnstico Pruebas bioqumicas para enfermedades metablicas

Ms de 100 trastornos metablicos identificables en la
fase prenatal

Mayor parte de ellos son autosmicos recesivos

Recurrencia de 25%

Es mejor el estudio bioqumico directo de tejido

vellositario corinico ms que en cultivo

Acceso a una lnea celular de un probando en la

familia para comprobar la alteracin bioqumica

Pruebas de diagnstico Pruebas bioqumicas para enfermedades metablicas

El estudio bioqumico puede detectar alteraciones
causadas por cualquier alelo mutante que afecte de forma significativa la funcin protica Heterogeneidad allica

Mutaciones nuevas

Pruebas de diagnstico Anlisis de DNA

Deteccin directa de la mutacin o de marcadores
estrechamente relacionados

Son preferibles los mtodos directos de deteccin El diagnstico mediante anlisis de DNA puede no ser
predictivo del cuadro clnico preciso NF tipo 1

Cada vez es posible detectar ms enfermedades en la

etapa prenatal

Pruebas de diagnstico Anlisis de DNA

Trastornos mitocondriales
Heteroplasmia Qu proporcin del genoma mitocondrial alterado
hereda un feto concreto? Anlisis de DNA en BVC o amniocentesis posiblemente refleja el grado global de heteroplasmia

NUEVAS TECNOLOGAS EN EL DIAGNSTICO PRENATAL Diagnstico preimplantacional

Tcnicas de citogentica durante la fecundacin in
vitro Seleccionar embriones sin una alteracin gentica
especfica Parejas que tienen riesgo alto de heredar una enfermedad especfica pero que se oponen a la interrupcin del embarazo

NUEVAS TECNOLOGAS EN EL DIAGNSTICO PRENATAL Diagnstico preimplantacional

Tcnicas de citogentica durante la fecundacin in
vitro Eliminacin de un cuerpo polar Biopsia de nica clula en el embrin de 6 a 8 clulas

PCR Hibridacin fluorescente in situ Embriones afectados son desechados. Los embriones
normales se implantan segn el protocolo de fecundacin in vitro. Problemas ticos

FISH

NUEVAS TECNOLOGAS EN EL DIAGNSTICO PRENATAL Deteccin de duplicaciones o deleciones segmentarias

Anlisis esta limitado al nivel de resolucin de la

microscopa de bandas

Cambios menores a 1-2Mb no suelen ser visibles Microarrays

No se entiende an el papel de las variaciones en el
nmero de copias de los polimorfismos Variante normal vs alteracin patolgica

Duplicacion intracromosmica

Delecin

PREVENCIN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENTICA

Interrupcin voluntaria del embarazo
Porcentaje pequeo sufre una afectacin grave Mayor parte no tiene un tratamiento prenatal efectivo
Algunos padres solicitan diagnstico prenatal para
reducir su ansiedad o preparar el parto en el caso de que est presente una enfermedad gentica

Preparacin psicolgica de los padres

PREVENCIN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENTICA

Interrupcin voluntaria del embarazo
En la poblacin general el diagnstico prenatal y la
interrupcin voluntaria del embarazo han disminuido la incidencia global de Tay-Sachs y B-Talasemia Reduccin del 8% de nios con Sd. De Down en USA

PREVENCIN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENTICA

Tratamiento prenatal
Enfermedades metablicas
Se administra el tratamiento mdico a la madre Glucocorticoides en fetos con hiperplasia suplarrenal
congnita. Reduce el seudohermafroditismo

PREVENCIN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENTICA

Tratamiento prenatal
Intervenciones quirrgicas
Obstruccin uretral
Oligohidramnios con hipoplasia pulmonar Sndrome de Potter Eliminacin de la obstruccin vesical in utero

PREVENCIN PRENATAL Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENTICA

Tratamiento prenatal
Inmunodeficiencia combinada grave
Transplante de mdula sea prenatal
Donante haploidntico (uno de los padres)

SCID

CONSEJO GENTICO EN EL DIAGNSTICO PRENATAL

Indicaciones especficas para las pruebas

Dificultades en la interpretacin

Cuestiones personales, ticas y religiosas

CONSEJO GENTICO EN EL DIAGNSTICO PRENATAL

Obtener una historia familiar precisa
En funcin de los antecedentes familiares, contexto racial
que pruebas estan indicadas Origen mediterrneo o asitico
Talasemia Origen africano o afroamericano Anemia falciforme Judos Asquenaz Tay-Sachs, Fibrosis Qustica, Anemia de Fanconi, Enfermedad
de Gaucher, Niemann-Pick

CONSEJO GENTICO EN EL DIAGNSTICO PRENATAL

Consejo gentico
Riesgo de que el feto est afectado Caractersticas y consecuencias probables del problema

especfico Riesgos y limitaciones de los procedimientos Tiempo necesario para obtener la informacion concreta Necesidad de repetir un procedimiento si se produce un intento fallido Podran ser necesarias pruebas o consultas adicionales

CONSEJO GENTICO EN EL DIAGNSTICO PRENATAL

Por encima de todo, los padres deben comprender

que al embarcarse en el diagnstico prenatal no tienen ninguna obligacin de interrumpir el embarazo en el caso de que se detecte una alteracin