SINTESIS Y METABOLISMO

ESTRUCTURA
La hemoglobina en los eritrocitos se encuentra en alrededor de 34 g/dL

Esta compuesta por cuatro grupos HEMO y dos pares de cadenas polipeptidicas

Tiene un peso molecular de 68 kDa

Es una molcula transportadora de oxigeno hacia los tejidos.

Las cadenas de globina tienen una hendidura para el clivaje del grupo hem

ESTRUCTURA
El grupo HEM se encuentra suspendido en la hendidura formada por el dominio F(His terminal) y el dominio E(histidina proximal). Los aminoacidos en contacto con el HEM son hidrofobos (exponen grupo amino) Hacia el exterior son hidrofilos (exponen grupos carboxilo), lo que hace la molecula hidrosoluble La molecula completa es esferica y puede portar hasta 4 atomos de oxigeno

Una cadena globinica completa tiene 8 dominios AH

CADENA GLOBINICA

CADENAS GLOBINICAS

1.- ESTRUCTURA 2.- BIOSINTESIS

ESTRUCTURA
Es un anillo de tomos de carbono, hidrogeno y nitrgeno, en conjunto se llama Protoporfirina IX Lleva un tomo de hierro reducido y mediante este se une a la His proximal en el dominio F8

El ion ferroso se une al oxigeno y el oxigeno se une a la His distal del dominio E7 de la cadena globinica
La combinacin con el oxigeno es de forma reversible comandado por un delicado proceso de equilibrio

PROTOPORFIRINA IX

BIOSINTESIS
Se produce en las mitocondrias y se hacen las modificaciones en el citoplasma Pueden hacer sntesis desde el pronormoblasto hasta el reticulocito medular, el eritrocito no hace sntesis porque no tiene maquinaria enzimtica necesaria (ciclo de Krebs) La biosintesis comienza con la condensacion de glicina y succinil CoA y la enzima acido aminolevulinico sintetasa, piridoxal 5-fosfato, esto da lugar al acido aminolevulinico

Glicina + Suc. CoA

Acido Aminolevulinico ALA deshidrogenasa

ALA sintetasa

Protoporfilinogeno PBG PBG desaminasa OH- metilbilano UPF III sintetasa Uroporfirinogeno III

PPF-oxidasa
Protoporfirinogeno IX

UPF III descarboxilasa Coproporfirinogeno III

Protoporfirina IX Fe2+ Ferroquelatasa HEM Ensamblaje en las cadenas globinicas HEMOGLOBINA

1.- ESTRUCTURA 2.- ENSAMBLAJE

ESTRUCTURA
Presenta dos pares de cadenas polipeptidicas. Formadas por 141 a 146 aminoacidos. Las variaciones en la secuencias de amino cidos hacen las diferentes variedades de cadenas
Alfa Beta Gamma A Gamma G Delta Epsilon Zeta Theta

Cada cadena tiene 8 hlices ,

designadas de la A a la H, relativamente rgidas y de tendencia mas bien lineale

Y 6 segmentos no helicoidales, son mas flexibles y se ubican entre las helicoidales, se pueden desiganar como:
Nterminal- A, CD, EF, FG, GH, HCterminal

CADENAS GLOBINICAS

MOVIMIENTO DE LA HELICE F PARA ACERCARSE AL HIERRO

ENSAMBLAJE

ARMADO DE LA MOLECULA
Despus de la liberacin de las cadenas globincas de los ribosomas, se unen a grupos HEM, luego se parean Una cadena alfa y una no alfa unidas a sus grupos HEM, forman un dmero

Luego dos dmeros se juntan de manera espontanea y forman un tetrmero final

Dependiendo de las cadenas globinicas armadas se pueden tener las variedades de Hb

HEMO Polipeptidos de Cadena a

Hemo

HEMO Polipeptidos de Cadena no a

RIBOSOMAS
Hemo

No a

RIBOSOMAS

Hemo

Hemo

Hemo

a No a a No a
Hemo

Hemo

No a

Hemo

VARIEDAD DE HEMOGLOBINAS
Se debe a la activacin e inactivacin de los genes que regulan la sntesis de las diferentes cadenas La sntesis en los genes va desde zeta a alfa en el cromosoma 16

En el cromosoma

11

de psilon a gamma a delta o beta

Al conjugarse con las cadenas a y g dan lugar a las hemoglobinas embrionarias

Los genes z y e por lo general solo se expresan durante la vida embrionaria (12 semanas)
Gower I y II, portland

La Hb A (a2 b2) es la predominante durante la vida adulta

Adems de una variedad A2 (a2 d2) Y de Hb fetal (a2 g2)
Al momento del nacimiento la Hb fetal es la predominante

HEMOGLOBINA GLICOSILADA
La Hb A tiene una menor cantidad de una variedad que se modifico despus de la traduccin Se llama Hb A1, resultado de reacciones no enzimticas de varios azucares, con los residuos amino de las cadenas globinicas luego de su sntesis La mas comn es la variedad A1c, en la que se agreg glucosa al residuo amino de la cadena beta El resultado parece ser debido a una exposicin temporal con la glucosa Es la llamada Hb glicosilada, que en condiciones normales puede representar el 6% Los diabticos tienen valores superiores al 10%, siendo un medio de control a largo plazo

EN LA SINTESIS DE HEMO Y GLOBINAS

GRUPO HEMO
Existe un mecanismo de feed back entre la cantidad de grupos HEMO. El limitante es la reaccin mitocondrial entre la glicina y succinil CoA El hemo inhibe la Tambin inhibe Inhibe porfobilinogeno desaminasa ALA sintetasa porfobilinogeno sintetasa

Mientras que frente a un dficit de Hemo, aumentan los niveles de ALA sintetasa

Tambin se ha postulado que la ferroquelatasa sintetasa juega otro papel feed back con el grupo Hem junto con los niveles de protoporfirina IX

CADENAS GLOBINICAS
Existe un mecanismo de regulacin de las cadenas de globinas dependiente de la cantidad de hemo (heminico)
De este modo se controla la tasa de sntesis de globina en los precursores. En ausencia de hemo (heminico) cesa la sntesis de cadenas globinicas De tal manera que los eritrocitos maduros solo tengan Hb completa Asi, las cantidades de Hemo libre y cadenas libres es muy poca

PRODUCCION DE LA CADENA GLOBINICA

HEMOGLOBINAS NORMALES
MOMENTO INTRAUTERINO Embriognesis temprana eritroblastos del saco vitelino Al comenzar la embriogenesis, mximo nivel se alcanza a mitad de la gestacion, Cesa su produccin Poco antes del nacimiento NACIMIENTO EDAD ADULTA CADENA GLOBINAS z+e a+e z+g a+g HEMOGLOBINA Gower -1 Gower-2 Portland Fetal

a+g a+b a+g a+d a+b

F, 60 90 % A, 10 40 % F, 1 2 % A2, 3.5 % A, 95%

- FUNCION - CINETICA DE INTERCAMBIO

FUNCION
Unir fcilmente al oxigeno en los pulmones (una gran afinidad por el)
Los atomos de hierro de la Hb pueden unir el O2 de manera reversible,

Seguida por el transporte del oxigeno

Y su liberacin, que requiere una baja afinidad por el oxigeno.

Lo que genera oxigenacion de la Hb, no oxidacion

Se fija alrededor de 1,3 mL de O2 por cada gramo de Hb

INTERCAMBIO DE GASES EN LOS ALVEOLOS

AFINIDAD POR EL OXIGENO

La afinidad de la Hb depende de la presion parcial de O2 (pO2) Esto se decribe como curva de disosiacion de la Hb Por lo tanto la saturacion de la Hb por el O2, esta en funcion de la pO2 Por lo tanto a una baja pO2 hay baja saturacin de oxigeno en la Hb y viceversa

Tambin los cambios de pH en el medio, desplazan la curva a la derecha o a la izquierda (segn Bohr)

DEFINICION DE LA AFINIDAD
Se define como la cantidad de O2 necesario para saturar el 50% de la Hb, se conoce como P50 En condiciones normales es de 27 mmHg, con esto se satura el 50% de la Hb con O2

Si la curva es desviada a la izquierda, el 50% de saturacin se producir con una menor pO2 de oxigeno (menos de 27 mmHg)
Al revs pasa con una desviacin a la derecha

EFECTO DEL pH SOBRE LA AFINIDAD POR EL O2

Si bien la saturacin de oxigeno normalmente va entre el 96 a 100 % en sangre arterial

Si la curva se desva a la izquierda, en una persona con una pO2 arterial normal (80 a 100 mmHg) y la pO2 venosa de 30 a 50 mmHg. Esta tendr un % Sat. mayor pero mayor afinidad, representa menor liberacin del oxigeno en los tejidos. Esto sucede en la alcalosis metablica
Pero si en las mismas condiciones de pO2 la curva es desplazada a la derecha, la Hb tendr una menor saturacin de O2, menor afinidad por el, pero mayor liberacin en los tejidos. Como puede suceder en la acidosis metablica

Por eso, es importante que el sistema del medio interno funcione en un apretado rango de pH (7,38 a 7,42)

EFECTO DE BOHR

CURVA DE DISOSIACION EFECTO DEL pH

CURVA DE DISOSIACION NORMAL

100 80

% De Sat. De O2

60
50

40

20

20

40

60

27 mmHg

pO2

80

100

120

140

DESPLAZAMIENTO A LA DERECHA
100 80 % Sat. O2

60

40

20

1. Descenso del pH 2. Incremento de pCO2 3. Incremento T 4. Incremento 2,3 BPG Hb menos afn por O2 Mejor liberacin en tejidos 20 40 60 pO2 80 100 120 140

DESPALZAMIENTO A LA IZQUIERDA
100 60 40 % Sat. O2 80

1. Incremento del pH 2. Descenso de pCO2 3. Descenso de T 4. Descenso de 2,3 BPG Hb con mayor afinidad Menor liberacin de O2 20 40 60 pO2 80 100 120 140

20

CONSUMO DE O2 EN LAS DIFERENTES ACTIVIDADES

FUNCION DEL 2,3 BPG

La Hb es una molcula alosterica, quiere decir que su forma y funcin depende de otras molculas El 2,3 BPG es un importante regulador de la afinidad de la Hb por el O2 Cuando aumenta la concentracin de 2,3 BPG en la sol. De Hb, disminuye progresivamente la afinidad por el O2

De este modo el O2 se libera de la Hb, se produce un ensanchamiento de las cadenas beta

Entonces se une el 2,3 BPG a la cadena beta, es la desoxihemoglobina y se conoce como forma tensa T En este estado posee menor afinidad por el O2 La captacin del O2 por Hemo tensiona los puentes de sal entre las cadenas y las rompe Ahora la molcula se carga de O2, y se dice forma relajada de Hb R, se expulsa el 2,3 BPG

CAMBIOS MOLECULARES DE LA HEMOGLOBINA

Estructura tensa (T) desoxihemoglobina

Estructura relajada (R) oxihemoglobina

GRACIAS