Fases do ciclo celular

Interfase G0 G1 S G2 Profase Prometafase Metafase Anafase Telofase

Mitose inical Mitose tardia

Mitose

Ciclinas e Cdks
So os componentes centrais do controle do ciclo celular.
Unem-se para formar 4 complexos.

So responsveis pela fosforilao de varias protenas intracelulares em diferentes fases do ciclo.

E iniciam e regulam a progresso do ciclo celular.

Ciclinas e Cdks

Ciclinas e Cdks
As concentraes das ciclinas, aumentam e diminuem medida que as clulas progridem atravs do ciclo celular. As cinases dependentes de ciclina (CDKs), no tm qualquer atividade de quinase a menos que eles estejam associados com uma ciclina.

Cada CDK pode associar-se com diferentes ciclinas fosforilando diferentes substratos.

Ciclinas e Cdks

Ciclinas e Cdks
Os 4 complexos so : G1-Cdk Fase G1. G1/S-Cdk Fase G1. S-Cdk Meio da fase G1 at inicio da profase. M-Cdk Inicio de G2 at a fase final da mitose.

Ciclinas e Cdks Fase G1 e G1-S

G1-Cdk e G1/S-Cdk: Preparam a clula para fase S.

Ativando fatores de transcrio promovendo a expresso de enzimas relacionadas a sintese de DNA e as ciclinas e Cdks da fase S.

O complexo S-Cdk ficara inativadas por inibidores (CKIs).

S-Cdk na fase G1 inibida por p27. Atuar da fase S ao inicio da profase.

OS Inibidores sero degradados ao final da fase G1 por SCF-F-Box.

Ciclinas e Cdks Fase S

S-Cdk: Ir fosforilar o complexo de Pr-iniciao, iniciando a replicao do DNA.

Alm disso, ir inativar certas protenas evitando a formao de um novo complexo de pr-replicao.
Isto faz com que o DNA seja duplicado uma vez.

Ciclinas e Cdks Fase S - M

M-Cdk (MPF): sintetizado na fase S e G2, mas sua atividade inibida at a total replicao do DNA. Quando este complexo ativado pela desfosforilao do stio inibidor, este ir fosforilar varias protenas alvo.

G2

Mitose inicial

Controle do Ciclo Celular

A atividade dos complexos ciclina-Cdks regulada pela fosforilao e da degradao.

Ciclinas e Cdks

Controle do Ciclo Celular

Complexo ciclina-Cdk

S-ciclina e suas respectivas Cdks so produzidas na fase G1. Todavia, ir atuar apenas da fase S ao inicio da profase.

G2

Fases do ciclo celular

Interfase
G0 G1 S G2 Profase Prometafase Metafase Anafase Telofase

Mitose inical Mitose tardia

Mitose

MITOGENOS

So substncias que estimulam a diviso celular.

Uma das principais vias de receptores celulares a via da GTPase Ras.

Estimulo inicial para entrada no ciclo celular

Uma das principais vias de receptores celulares a via da GTPase Ras.

Estimulo inicial leva a produo da ciclina G1

NF1

Replicao do DNA
A replicao comea na fase G1. Um complexo, o complexo de reconhecimento de origem (ORC), se liga as origens de replicao.
Origens de replicao

Replicao do DNA G1
ORC (complexo de reconhecimento de origem)
DNA

origem

Cdc6 G1 Mcm (helicase)

Cdt1

Complexo pr-replicativo (pr-RC)

Replicao do DNA - S
Ao final de G1 ativado o complexo S-Cdk. Este complexo responsvel por desmontar pr-RC pela fosforilao de Cdc6 e ORC. Alm disso, APC/C-Cdh1 inativada aumentando as concentraes de Geminina que inibe Cdt1. E por fim, h a ligao do complexo de pr-iniciao origem de replicao dando inicio a replicao do DNA.

Complexo S-Cdk

Replicao do DNA - S

APC-Cdh1 cliva geminina.

G1-Cdk e G1/S-Cdk fosforilam Cdh1 inativando o complexo.

 Ao final da fase G2 ocorre a ativao de M-Cdk. S-Cdk ativa Cdc25 que ativa M-Cdk. Por retro alimentao positiva M-Cdk ativa mais Cdc25 e inibe Wee1. Progresso do ciclo para mitose .

G2

Mitose inicial

Mitose inicial

A ativao de M-Cdk leva a fosforilao de APC/C e aumento da produo de Cdc20. Formao do complexo APC/C-Cdc20 (ciclinossomo).

(metafase para anfase)

Transio metafase para a anafase

Scc1

Mitose tardia
O complexo APC/C-Cdc20 ir degradar MPF e S-Cdk. A degradao de M-Cdk (MPF) levar a uma alta atividade de fosfatases que iro desfosforilar as

protenas fosforiladas por MPF.

A clula saia da fase M (mitose) e entra na fase G0.

Desfosforilao das protenas

Mitose tardia
A diminuio de M-Cdk, tambm diminui a ativao de APC/C-Cdc20. A atividade de fosfatases nesta fase ir desfosforilar Cdh1, fosforilada por G1-Cdk e G1/S-Cdk Agora, APC/C formar um complexo proteico com Cdh1 que degradar MPF. Alm disso, a atividade de fosfatases ir ativar fatores de

transcrio que transcrevem p27 (CKI) inibindo os

complexos ciclinas-Cdks.

APC ou ciclinossomo

Fase G0
A clula passa a apresentar altas concentraes de APC/C-Cdh1 que degradam S e M ciclinas. So observadas grandes concentraes de CKIs (p27)

que inibem S- e M-Cdk.

H uma diminuio na expresso de ciclinas, mantendo a clula na fase G0.

Controle do Ciclo Celular por degradao

Como a clula entra em ciclo celular, novamente?

G0 transio para G1
A clula recebe um sinal externo. RTK fosforila Ras Ras ativa c-MYC. c-MYC transcreve G1-ciclina o qual resistente a atividade de APC/C-Cdh1. Os niveis de G1-Cdk aumentam. G1-Cdk fosforila as CKIs para serem degradadas por SCF-F-Box . G1-Cdk fosforila pRB, liberando E2F. E2F leva a transcrio de G1/S-Cdk que resistente a atividade de APC/C-Cdh1. G1-Cdk e G1/S-Cdk fosforilam Cdh1, inativando o complexo APC/CCdh1.

Controle dos Checkpoints

2 Chepoint G2/M

G2

3 Checkpoint Fuso mittico (metafase para anfase)

Transio metafase para a anafase