Universidade Federal do Amap Departamento de Cincias da Sade Curso de Cincias Farmacuticas

Imunologia Geral

IMUNOFISIOLOGIA SISTEMA COMPLEMENTO

DISCENTES: ALBERTO GOMES FELIPE SENA GABRIELA PENA GISELE RODRIGUES HELOANA LOBATO JULIANA MARIA SAYLLON RONIERY

MACAP-AP 2013

1.INTRODUO
Mecanismo Efetor Experimento de Jules Bordet
Soro + anticorpo bacteriano 37C lise celular 56C perda da capacidade ltica Complemento s funes dos anticorpos

1.INTRODUO
Protenas sricas e de superfcie celular Interao Ativao
Protelise sequencial: zimognios Cascata proteoltica Amplificao enzimtica

1.INTRODUO
Produtos da ativao

LIGADOS

Anticorpo + antgeno Clulas microbianas

Anticorpo + microrganismos

Fase Fluida

Protenas inativas

Transitriamente ativas

Microrganismo ou anticorpo

ATIVAO

1.INTRODUO
Produtos da clivagem

LIGADOS

Microrganismos
Anticorpo Tecido

Ativao completa limitao do local de ao

1.INTRODUO
Inibio da ativao Protenas reguladoras
Adaptaes de clulas normais Deficiente em microrganismos

Auxilia na atuao do complemento em superfcies microbianas

Reduz dano sob a clula do hospedeiro

2.VIAS DE ATIVAO
Via Clssica: a ativada por certos anticorpos ligados aos antgenos. Via Alternativa: ativada nas superfcies das clulas microbianas na ausncia de anticorpos.

Via Lectina: ativada por uma lectina plasmtica que se liga a resduos de manoses nos microorganismos.
A protena C3 a mais abundante.

2.VIAS DE ATIVAO
O evento central na ativao do complemento a protelise da protena C3. A ativao do complemento depende da gerao de dois complexos proteolticos: Convertase C3: cliva o C3 em C3b e C3a. Convertase C5: cliva o C5 em C5b e C5a.

2.VIAS DE ATIVAO
Todas as funes biolgicas do complemento dependem da clivagem da C3. Por Ex.: A ativao do complemento promove a fagocitose.

Os peptideos produzidos por protelise de C3 estimulam a inflamao.

A C5 convertase contribui tanto para os processos inflamatrios quanto para formao de poros nas membranas dos alvos microbianos.

2.1 A VIA CLSSICA

iniciada pela ligao da proteina do complemento C1 as IgG ou IgM que se ligam a antgenos. O C1 um complexo protico composto pelas subunidades C1q, C1r e C1s

A subunidade C1q se liga ao anticorpo e a C1r e C1s so proteases.

Complexo protico C1

Ativao da via clssica

Ativao da via clssica

Ativao da via clssica

Ativao da via clssica

Ativao da via clssica

Ativao da via clssica

Ativao da via clssica

2.2VIA ALTERNATIVA

Etapas da Via Alternativa

Processo de clivagem, resulta na protelise de C3 e na ligao estvel do seu produto de C3b s superfcies microbianas; Fator B clivado para uma protena plasmtica denominada fator D;

Formao da convertase C5, para a ativao da via de complemento.

Etapas da Via Alternativa

http://pt-br.aia1317.wikia.com/wiki/Sistema_Complemento_-_Via_Cl%C3%A1ssica

2.3VIA DE LECTIVA

Cascata comum a todas as vias

Componentes do MAC
C7 C6

C 9

Via Ltica-MAC Ativao de C5

C3b C4b

Via Ltica-MAC - Formao do complexo ltico

C6

C7

Via Ltica-MAC - Insero do

complexo ltico na membrana celular

C6

C7
C C C 9 9 9 C 9 C C 9 C C C9 9 9 9

3.Receptores das protenas do complemento

Muitas atividades biolgicas do sistema do complemento so mediadas pela ligao de fragmentos do complemento a receptores de membrana expressos em vrios tipos celulares. Tipo 1 (CR1) Tipo 2 (CR2) Tipo 3 (CR3 ou Mac-1) Tipo 4 (CR4)

Receptor de Complemento

Receptor de complemento tipo 1

expresso principalmente em clulas sanguneas; Os fagcitos utilizam esse receptor para se ligar e internalizar partculas opsonizadas com o C3b ou C4b; O CR1 nos eritrcitos se liga a complexos imunes circulantes com C3b e C4b fixados e transporta os complexos para o fgado e bao;

RECEPTOR DE COMPLEMENTO TIPO 2

Se liga especificamente aos produtos de clivagem de C3b; Nas clulas B, expresso como parte de um complexo trimolecular; Nas clulas dendrticas foliculares, o CR2 serve para capturar complexos antgeno-anticorpo recobertos por iC3b e C3dg dos centros germinativos; No ser humano, o CR2 o receptor de superfcie celular para o vrus Epstein-Barr;

RECEPTOR DE COMPLEMENTO TIPO 3

Tambm chamado de Mac-1, expresso em neutrfilos, fagcitos mononucleares, mastcitos e clulas NK; Nos neutrfilos e moncitos, promove a fagocitose de microrganismos opsonizados com iC3b; Se liga molcula de adeso intermolecular-1 (ICAM1) nas clulas endoteliais;

RECEPTOR DE COMPLEMENTO TIPO 4 uma integrina com uma cadeia diferente e a mesma cadeia que o Mac-1; CD11c usado como um marcador para este tipo celular;

RECEPTOR DE COMPLEMENTO DA FAMLIA IMUNOGLOBULINA

expresso na superfcie dos macrfagos no fgado conhecidos como clulas de Kupffer; Liga os fragmentos do complementos C3b e iC3b;

EVASO DO COMPLEMENTO PELOS MICRORGANISMOS Os patgenos desenvolveram diferentes mecanismos

para evadirem do sistema do complemento.
Micrbios podem evadir do sistema do complemento recrutando protenas reguladoras do complemento do hospedeiro

Removem cidos silicos, desenvolveram protenas e incorporam mltiplas protenas reguladoras em seus invlucros.
Vrios patgenos produzem protenas especficas que simulam protenas reguladoras do complemento humano
Escherichia coli fabrica uma protena ligadora de Clq. Staphylococcus aureus fabrica uma protena chamada SCIN.

Inflamao mediada pelo complemento tambm pode ser inibida por produtos de genes microbianos

Staphylococcus aureus chamada CHIPS.

sintetiza

uma

protena

Micrbios podem evadir do sistema do complemento recrutando protenas reguladoras do complemento do hospedeiro Removem cidos silicos, desenvolveram protenas e incorporam mltiplas protenas reguladoras em seus invlucros. Vrios patgenos produzem protenas especficas que simulam protenas reguladoras do complemento humano Escherichia coli fabrica uma protena ligadora de Clq. Staphylococcus aureus fabrica uma protena chamada SCIN. Inflamao mediada pelo complemento tambm pode ser inibida por produtos de genes microbianos

Staphylococcus aureus chamada CHIPS;

sintetiza

uma

protena

4.REGULAO DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

A regulao evita a ativao do complemento em clulas normais e limita a ativao do complemento em clulas microbianas e complexos antgenos-anticorpo; Regulao feita por vrias protenas circulantes e de membrana celular;

Razes para ativao do complemento: Em baixo nvel ocorre espontaneamente e, se houver um prosseguimento, o resultado pode ser danoso para as clulas e tecidos; Mesmo quando o complemento ativado onde necessrio, ele precisa ser controlado porque os produtos de degradao das protenas do complemento podem difundir-se para clulas adjacentes e les-las;
Diferentes mecanismos reguladores inibem a formao das convertases C3 nas etapas iniciais da ativao, quebram e inativam as convertases C3 e C5 e inibem a formao do MAC (complexo de ataque membrana) nas etapas tardias da via do complemento;

A atividade proteoltica de C1r e C1s inibida por uma protena plasmtica chamada inibidor de C1 (INH);

ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; POBER, Jordan S. Imunologia celular e molecular. Elsevier, 2005.

4.REGULAO DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

A C1 (INH) evita o acmulo de C1r2-C1s2, enzimaticamente, ativos no plasma e limita o tempo real para o qual o C1r2-C1s2 estar disponvel para ativar as etapas subsequentes na cascata do complemento. Doena hereditria: Edema Angioneurtico Hereditrio Deficincia de C1 INH. A reunio dos componentes das convertases C3 e C5 inibida pela ligao de protenas reguladoras a C3b e C4b, depositadas nas superfcies celulares. Os reguladores do complemento inibem a ativao do complemento em clulas do hospedeiro e permitem que a ativao do complemento prossiga no microrganismo. O nvel de cido silico nos microrganismos favorece a ativao do complemento nos mesmos.

4.REGULAO DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

A C3b associada clula , proteoliticamente, degradada por uma serina protease plasmtica chamada de fator I, a qual ativa apenas na presena de protenas reguladoras. MCP, fator H, C4BP e CR1 servem como co-fatores para a clivagem de C3b ou C4b. A clivagem de C3b mediada pelo fator I, gera fragmentos denominados iC3b, C3d e C3dg, os quais no participam da ativao do complemento.

ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; POBER, Jordan S. Imunologia celular e molecular. Elsevier, 2005.

4.REGULAO DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

A formao da MAC inibida por uma protena de membrana chamada CD59. A CD59 est presente nas clulas normais do hospedeiro e ausente nos microrganismos.

Os inibidores da MAC no plasma e nas membranas celulares asseguram que a lise de clulas expectadoras inocentes no ocorra prximo ao local de ativao do complemento.
Funes do Complemento
Promover a fagocitose de microrganismos nos quais o complemento est ativado; Estimular a inflamao; E induzir a lise desses microrganismos;

5.O SISTEMA DO COMPLEMENTO NA DOENA

Segundo Tizard (1998), j foram descritos casos de dficits do complemento para quase todos os componentes desse sistema. *O dficit se transmite com

carter autossmico recessivo. Os indivduos heterozigticos so fceis de

identificar porque seu soro contm aproximadamente metade dos nveis normais do componente em questo. Em geral, a situao clnica dos pacientes com dficits genticos do complemento reflete o papel biolgico e a importncia de seus distintos componentes in vivo.

TIZARD, I.R.; Sistema complemento. Imunologia Veterinria.5 Ed. Editora Roca LTDA. So Paulo. p.196-206, 1998.

5.O SISTEMA DO COMPLEMENTO NA DOENA

Deficincias genticas nos Deficincias nos componentes da componentes da via clssica: via alternativa: incluem a incluem C1q, C1r, C4 C2 e C3. properdina e o fator D, que Defeitos na ativao do resultam no aumento da complemento podem impedir susceptibilidade infeces com que os complexos imunes sejam bactrias piognicas. eliminados da circulao. As deficincias de C3 esto associados com infeces bacterianas piognicas.
VIEIRA. M. O Sistema Complemento. NewsLab, v. 69, p. 164-166, 2005.

5.O SISTEMA DO COMPLEMENTO NA DOENA

Deficincias nos receptores do complemento: incluem ausncia do receptor tipo 3 do complemento (CR3) e CR4, ambos resultantes de uma mutao rara no

gene de cadeia b (CD18). Uma doena congnita causada por defeitos neste
gene chamada de deficincia de adeso leucocitria que se caracteriza por infeces piognicas recorrentes.

VIEIRA. M. O Sistema Complemento. NewsLab, v. 69, p. 164-166, 2005.

5.O SISTEMA DO COMPLEMENTO NA DOENA

ITURRY-YAMAMOTO, G.R. and PORTINHO, C.P..Sistema complemento: ativao, regulao e deficincias congnitas e adquiridas. Rev. Assoc. Med. Bras. [online]. 2001, vol.47, n.1, pp. 41-51. ISSN 01044230. http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302001000100029.

Referncias
ITURRY-YAMAMOTO, G.R. and PORTINHO, C.P..Sistema complemento: ativao, regulao e deficincias congnitas e adquiridas. Rev. Assoc. Med. Bras. [online]. 2001, vol.47, n.1, pp. 41-51. ISSN 0104-4230. http://dx.doi.org/10.1590/S010442302001000100029.

VIEIRA. M. O Sistema Complemento. NewsLab, v. 69, p. 164-166, 2005.

TIZARD, I.R.; Sistema complemento. Imunologia Veterinria.5 Ed. Editora Roca LTDA. So Paulo. p.196-206, 1998. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; POBER, Jordan S. Imunologia celular e molecular. Elsevier, 2005.