Farmacologa en neonatos

FRMACOS USADOS CON MAS FRECUENCIA EN LOS LACTANTES

Farmacocintica y farmacodinamia en pediatra

la FARMACOLOGA PEDITRICA, incluye la

Farmacocintica y la Farmacodinamia durante la etapa de crecimiento y maduracin (desarrollo).

La farmacocintica estudia el paso de las drogas a

travs del organismo, es decir, los procesos de absorcin, distribucin, transporte, metabolismo y excrecin de los frmacos.
La farmacodinamia estudia los efectos

farmacolgico de las drogas y el mecanismo de accin de las mismas a nivel molecular.

 Desde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de modificaciones

anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas, que afectan los procesos de absorcin distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas o frmacos y los mecanismos de accin de las drogas, la sntesis enzimtica y la produccin y distribucin de los receptores. perinatal con grandes cambios y necesidades adaptativas que condicionan las respuestas farmacocinticas y de los receptores, cuyo desconocimiento ha llevado a numerosos fracasos teraputicos.

Estas modificaciones son mximas en la poca

 La consideracin del nio, en especial el recin

nacido como si fuera un adulto pequeo ha producido casos de severa iatrogenia medicamentosa : kernicterus (por sulfas), sndrome gris del RN (cloramfenicol), sorderas (por amino glucsidos).
El kernicterus, ictericia nuclear o encefalopata neonatal bilirrubnica es una complicacin neurolgica grave de la hiperbilirrubinemia

Los frmacos que logran atravesar la placenta y

actuar sobre un ser en rpido desarrollo pudiendo provocar malformaciones estructurales (talidomida, antineoplsicos, antiepilpticos), retraso en el crecimiento intrauterino (cocana, anfetamina, nicotina), teratogenicidad del comportamiento (benzodiacepinas, tranquilizantes mayores, etc.), o dificultades en el ajuste funcional neonatal (opiceos, y otros depresores).

orfandad teraputica
los avances en Farmacologa Clnica del

adulto , no ocurrieron en Farmacologa Peditrica. (orfandad teraputica).

Las investigaciones para un uso apropiado de

drogas en infantes y nios es reciente, la mayora de las veces la prescripcin se realiza sobre una base emprica en un organismo inmaduro.

El desarrollo (inv) puede afectar marcadamente la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas. muchas drogas varan sus efectos en infantes y nios respecto a los adultos, an con cuidadosos clculos de dosis proporcionales al peso corporal o estimando reas de superfcie corporal. los nios farmacolgicamente no son "adultos pequeos".

Diferencias con el adulto: La intensificacin de la accin de las drogas aparicin de toxicidad reflejan sensibilidad del receptor, debido a alteraciones en los sitios de enlace o en la fuerza de enlace o unin (farmacodinamia). especial precaucin al prescribir frmacos a nios , sobre todo en tratamientos prolongados (ms de 15 das) pueden afectar los procesos de desarrollo y crecimiento y generar importantes efectos adversos, que no ocurren en el adulto

 la administracin en Pediatra presenta

algunos problemas, por las diferencias de biodisponibilidad en las distintas edades

La droga tambin puede afectar por s misma

los procesos de crecimiento y desarrollo , esto puede verse luego de muchos aos de la administracin de (corticoides, hormonas sexuales hormonas tiroideas, droga antitiroideas, etc).

Grupos etarios
La FDA (Adm. de Drogas y Alim. de los Inst. Nac. de Salud

de los Est. Unidos), considerando los complejos cambios y diferencias en la anatoma, bioqumica y fisiologa, en el comportamiento y maduracin del SNC y numerosos sistemas orgnicos dependientes de la edad, dividi la poblacin peditrica en 5 grupos etarios: 1)Perodo intrauterino (desde la concepcin al nacimiento). 2) Neonato (desde el nacimiento hasta un mes). 3) Infante (desde un mes hasta 2 aos). 4) Nio (desde 2 aos hasta el comienzo de la pubertad) 5) Adolescente (desde el comienzo de la pubertad hasta la vida adulta).

Teraputica Farmacolgica efectiva

En neonatos, infantes y nios requiere el

conocimiento de las diferencias en el mecanismo de accin, absorcin, metabolismo y excrecin durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los parmetros farmacocinticas se modifican con la edad. Las dosis teraputicas en pediatra son ajustadas por edad (que es el mayor determinante), estado de enfermedad, sexo y necesidades individuales. La falla en estos ajustes puede llevar a un tratamiento a ser inefectivo o a la toxicidad.

farmacocintica
Estudia el paso de las drogas a travs del

organismo en funcin del tiempo y la dosis. (absorcin, distribucin metabolismo y excrecin de las drogas). La farmacocintica incluye el conocimiento de parmetros tales como el volumen aparente de distribucin de una droga que surge de relacionar la dosis de una droga administrada con la concentracin plasmtica alcanzada.

Aclaramiento de una droga

volumen de plasma que es aclarado o eliminado en

la unidad de tiempo. El a. renal refleja la cantidad que eliminan los riones por unidad de tiempo. El clearance corporal total es la suma de todos los mecanismos de aclaramiento que actan sobre un determinado frmaco (Cl. renal, Cl. heptico, Cl. pulmonar, etc.). depende de la integridad del flujo sanguneo y de la capacidad funcional de los rganos que intervienen en la eliminacin del mismo. Conociendo el aclara miento de un frmaco se pueden calcular los intervalos entre las dosis para mantener una concentracin srica dada.

tiempo medio de eliminacin

(t) o vida media plasmtica, es el tiempo

requerido para eliminar del organismo el 50% de un frmaco. Tambin es importante la biodisponibilidad, que es la cantidad de droga que llega a la circulacin en forma inalterada luego de los procesos de absorcin.

la farmacocintica
Es la expresin matemtica del paso de los

frmacos a travs del organismo a lo largo del tiempo. El conocimiento de la farmacocintica de un frmaco es fundamental para una correcta teraputica clnica, sobre todo cuando se relaciona con las caractersticas farmacodinamias (mecanismo de accin y efectos farmacolgicos).

 Las drogas introducidas por las distintas vas

de administracin en el paciente cumplen, como ya mencionara, con las siguientes etapas farmacocinticas bsicas: 1-Absorcin 2-Circulacin y distribucin 3-Biotransformacin 4-Excrecin.

 1- ABSORCIN: Para que una droga realice su accin

farmacolgica en el sitio de accin es necesario que cumpla los mecanismos de absorcin, pasando a travs de membranas semipermeables hasta llegar a la sangre, dependiendo de la va de administracin empleada y de las caractersticas fsicoqumicas de la misma.

Frmaco: grado de ionizacin liposolubilidad de la droga formas no-ionizadas y liposolubles atraviesan con mayor facilidad y velocidad las membranas biolgicas, (difusin simple mediado por un gradiente de concentracin). concentracin de la droga tamao molecular vehculo acuoso u oleoso envoltura protectora rea y tamao de la superficie de absorcin, tiempo que la droga permanece en contacto contenido intraluminal flora local.

Absorcin gastrointestinal
L os frmacos en su mayora se absorben en el tubo digestivo por

difusin pasiva. Variables del paciente que influyen sobre la velocidad y cantidad de droga absorbida El pH gstrico la presencia o ausencia de alimento el tiempo de vaciamiento gstrico la motilidad gastrointestinal

La difusin de las drogas se realiza por un vehculo, la sangre

cuyo pH es de 7.4, en contraste con el pH gstrico de 1-2, el yeyunal 5-6 y el del intestino grueso aproximadamente 8. Las drogas con pKa cido se mantendrn en el estmago en estado no ionizado siendo absorbidas a este nivel rpidamente y en la primera porcin de intestino delgado (Aspirina, penicilina V), por el contrario las bases se absorbern mejor en el intestino. Los factores que regulan la absorcin gastrointestinal se modifican durante el desarrollo

pH gstrico:
momento de nacer de 6 y 8) probablemente por ingestin de

lquido amnitico, en unas horas baja rpidamente a 1,5 - 3 hasta volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48 hs. Entre los 10 y 30 das, desciende de 3,5 - 5, guardando una estrecha relacin la secrecin de cido clorhdrico con la de pepsina y factor intrnseco y alcanza los valores del adulto aproximadamente a los 3 meses. En el RN pretrmino no se observa este descenso en el pH gstrico, debido a la inmadurez de los mecanismos secretores, llevando a una aclorhidria relativa que podra favorecer la biodisponibilidad de algunas antibiticos que son degradados a pH cido, como penicilinas, cefalexina, eritromicina. Estas diferencias en la cantidad y ritmo de secrecin de cido gstrico pueden alterar la absorcin gastrointestinal de frmacos. Cualquier frmaco administrado por va oral que pueda alterar el pH gstrico influir en la absorcin de otro administrado conjuntamente (interaccin farmacolgica).

Tiempo de vaciamiento gstrico y motilidad intestinal

La mayora de los frmacos administrados por va oral se absorben en el intestino delgado, por lo tanto la velocidad de vaciamiento gstrico influye en el grado y cantidad de absorcin de un frmaco. Durante el perodo neonatal el tiempo de vaciamiento gstrico y la actividad peristltica intestinal es irregular e impredecible. El vaciado dura ms tiempo que en el adulto y depende del tipo de alimentacin (slida o lquida). El tiempo de vaciamiento gstrico alcanza los niveles del adulto entre los 6 y 8 meses. La motilidad intestinal vara mucho en el perodo perinatal y depende de la presencia o no de alimentos. Los RN a trmino tienen contracciones duodenales con una periodicidad semejante al adulto en ayunas, aunque es menor el nmero de contracciones rfagas. La actividad motora durante el ayuno o entre digestiones es tambin menor en los nios. Estas modificaciones fisiolgicas tambin pueden influir en el grado de absorcin de las drogas por el tubo digestivo. La distensin del estmago es el estmulo fundamental para que se produzca el vaciamiento gstrico, contribuyendo tambin la acidez local.

 El vaciado gstrico de los lquidos es ms rpido

que el de los slidos, por eso la forma ideal de administracin oral es en solucin. Durante los 2-4 primeros das de vida se ha demostrado ausencia de peristaltismo gstrico, el estmago en esta poca se vaca por una combinacin de factores como el incremento del tono de la musculatura gstrica, la contraccin del antro y la presin hidrosttica. El tiempo de vaciamiento gstrico en los RN pretrmino y a trmino es prolongado, de 6 a 8 horas. A partir de los 6 meses se alcanzaran los valores del adulto.

 Presencia de alimento: puede alterar la absorcin

Si la unin del agente a alguno de los componentes del alimento es reversible, su biodisponibilidad no se modifica, aunque el vaciamiento es ms lento, si es irreversible se modifica la biodisponibilidad y el tiempo de vaciado. ejemplo las tetraciclinas que forman quelatos con el calcio de la leche, disminuyendo en un 50% la absorcin. En otros casos se produce un aumento de la biodisponibilidad debido a que el complejo frmaco alimento se elimina lentamente permaneciendo ms tiempo en contacto con las superficies de absorcin del intestino, por ejemplo la hidroclorotiazida, la hidralazina, el propranolol, la carbamacepina, la griseofulvina. No existen estudios definitivos entre la interaccinde los frmacos y la leche en la etapa neonatal.

 Actividad de las enzimas pancreticas:

El RN observa una inmadurez en la funcin biliar, con escasa secrecin de cidos biliares pudiendo afectar la absorcin de drogas liposolubles. En el pretrmino existe una deficiencia de alfa amilasa intestinal, por ello prodrogas como el palmitato de cloramfenicol que necesitan estas enz imas para hidrolizarse a la forma activa se absorbern en forma irregular e incompleta. El lactante de 4-6 meses tambin posee deficiencia de la alfa amilasa y otras enzimas que influyen en la absorcin de algunas drogas.

http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen4/cap4_pediatric.pdf

Colonizacin bacteriana del tubo digestivo: la

microflora intestinal es capaz de metabolizar algunas drogase influir en su biodisponibilidad. son

principalmente de hidrlisis y reduccin. En la vida fetal el tracto gastrointestinal es estril . Luego del nacimiento se produce la colonizacin y se detectan bacterias a las 4 a 8 horas de vida. La colonizacin bacteriana del tubo digestivo es otro proceso que influye en el metabolismo de las sales biliares y de los frmacos y en la motilidad gastrointestinal.

 Luego de la eliminacin del meconio, las primeras

deposiciones estn compuestas por estafilococos, enterococos, streptococus viridans y otras especies coliformes. En el aparato digestivo de un RN a trmino, alimentado a pecho predominan las especies bacilares (Lactobacillus bifi dus) si es a bibern es colonizado por bacterias anaerbicas y el lactobacillus acidophilus. Existen diferencias entre lactantes, nios y adultos en su capacidad metabolizadora de sustratos por la microflora GI. En nios sanos la actividad metablica total de flora bacterina alcanza los valores del adulto para metabolizar cidos biliares y esteroles neutros a los 4 aos, aunque no se conocen los efectos de dicha flora sobre el metabolismo de frmacos.

Tabla 1: FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR

LA ABSORCIN DE DROGAS.

FACTORES FISICOQUMICOS: Peso molecular pKa y grado de ionizacin Coeficiente de particin lpidoagua pH y permeabilidad de la membrana en el sitio de absorcin . Tamao de las partculas FACTORES FISIOLOGICOS Superficie del rea de absorcin Volumen de lquido en el sito de administracin.

Presencia o ausencia de vas

metablicas y/o enzimas necesarias para la biotransformacin. Determinantes del tiempo y cantidad de absorcin (vaciamiento gstrico, trnsito GI) Flujo sanguneo Afinidad de la droga por protenas plasmticas o por los tejidos. Patologas concomitantes.

 Se sabe que los nios a los 2 aos tienen en el

intestino bacterias para biotransformar la digoxina, sin embargo la capacidad para inactivar este frmaco se desarrolla gradualmente y recin en la adolescencia se alcanzan los niveles metablicos del adulto. Como vimos, es difcil predecir los efectos de la maduracin sobre la biodisponibilidad de los frmacos. Si hay demora en el vaciamiento gstrico y es irregular el peristaltismo intestinal, es impredecible la absorcin. Tiene gran importancia clnica si por estas causas se reduce la cantidad total de frmaco absorbido, en cambio la demora en la obtencin de la concentracin plasmtica mxima tiene escasas repercusiones clnicas.

 Otras vas de absorcin: Absorcin rectal: importancia teraputica si no puede ingerir el

medicamento por va oral y el acceso i.v. de la droga est dificultado. La superficie rectal es: pequea, muy vascularizada , importante va alternativa para administrar drogas cuando las nauseas, vmitos o convulsiones impiden la utilizacin oral. La absorcin es a travs de las venas hemorroidales superiores, medias e inferiores. Las venas hemorroidales inferior y media drenan hacia el ano y recto inferior respectivamente, y vierten la sangre a la circulacin sistmica por medio de la vena cava inferior. En cambio las venas hemorroidales superiores vierten la sangre al sistema porta por medio de la vena mesentrica inferior. Una parte de las drogas administradas por esta va escapan a la influencia heptica y de los jugos digestivos. Sin embargo, la absorcin es frecuentemente irregular e incompleta, por la retencin y mezcla del agente con las materias fecales que impiden el contacto con la mucosa rectal.

 Los datos de la absorcin rectal de frmacos en

nios son escasos, se ha podido comprobar que utilizando una formulacin adecuada, esta va puede ser tan eficaz como la va oral (diazepam, paracetamol,) e incluso superior (hidrato de cloral). Numerosos estudios indican en teraputica de urgencia en estado de mal epilptico o en conclusiones febriles, se puede administrar diazepam en chicos de 2 semanas y hasta 11 aos de edad, en dosis de 0,25 a 0,5 mg/kg, por va rectal. El contenido de la ampolla se administra en forma de enema o directamente con la jeringa por va rectal, debido a que en estos casos es difcil acceder a una va i.v. De este modo se alcanzan concentraciones plasmticas mximas similares a las obtenidas por va i.v. .

 Absorcin intramuscular: Los factores fisicoqumicos y fisiolgicos que influyen en la absorcin G-I influyen en la absorcin de frmacos inyectados, siendo importante la perfusin vascular del rea inyectada para permitir el pasaje del frmaco a la circulacin sistmica. Las drogas de administracin intramuscular deben ser: hidrosolubles a pH fisiolgico (no

precipiten en sitio de aplicacin) , liposolubles ( difusin a capilares). La va i.m. de sust. solubles en agua, en solucin hdrica en un rea bien perfundida alcanza rpidamente concentraciones sricas similares a la i.v.

 la sustancia en solucin oleosa la droga pasar a

la circulacin en forma ms lenta, liberndose poco a poco (tiles mantener un efecto ms prolongado de una droga penicilina G procana o benzatnica por ejemplo). Factores de absorcin i.m. o subcutnea de drogas flujo sanguneo local la hipoperfusin local como en el shock, insuf. cardaca congestiva. cambios del flujo sanguneo en las distintas etapas del desarrollo, modificarn la velocidad y cantidad de droga absorbida.

 La velocidad y la cantidad de droga absorbida por va

i.m. puede ser variable durante los primeros 15 das de vida debido a: 1.Modificaciones adaptativas en el flujo sanguneo local 2.Reducida masa muscular esqueltica e insuficiente contraccin muscular, 3.Frecuentes alteraciones patolgicas en esta etapa como insuficiencia circulatoria y/o distress respiratorio. Tambin es importante en la absorcin el grado de actividad muscular, por ejemplo cuando se utilizan bloqueadores neuromusculares tipo curares y luego se administra otra droga por va i.m., puede reducirse la absorcin de esta ltima.

 Absorcin percutnea: La piel es un amplio e importante

rgano para la absorcin de frmacos. Los agentes qumicos, como por ejemplo hidrocortisona, alcohol, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes, desinfectantes que contienen anilina, etc.; aplicados a la piel de infantes prematuros, pueden producir graves intoxicaciones.

Recientemente fue revisado el desarrollo morfolgico y funcional

de la piel, as como la penetracin de drogas dentro y a travs de la piel. Bsicamente la absorcin percutnea de un compuesto dentro de la piel depende directamente del grado de hidratacin de la piel y del rea de superficie absortiva e inversamente se relaciona con el grosor del estrato corneo. Los neonatos sobre todo pre trmino poseen escasamente desarrollado queratinizado el estrato corneo y el rea de superficie corporal en relacin Anemia hemoltica que puede producir cuando se administra por va i.v.

Tabla 2: DROGAS QUE DEMOSTRARON EFECTIVA ABSORCIN SISTMICA LUEGO DE ADMINISTRACIN I.M. EN NEONATOS

ANTIBACTERIANOS: Amikacina, Ampicilina, Penicilina G benzatnica, Carbenicilina, Ticarcilina, Oxacilina, Nafcilina, Piperacilina, Cefazolina, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Clindamicina, Gentamicina, Tobramicina, Moxalactam, AGENTES ANTITUBERCULOSOS: Isoniacida, Estreptomicina

ANTICONVULSIVANTES: Diazepam, Fenobarbital TRANQUILIZANTES MAYORES: Clorpromazina, Prometazina. DROGAS CARDIOVASCULARES: Hidralazina, Procainamida DIURTICOS: Acetazolamida, Furosemida, Bumetanida ENDOCRINOS: ACTH, Cortisona, Desoxicortisona, Glucagon, Vasopresina. OPICEOS: Meperidina, morfina. VITAMINAS: KY D

 Circunstancias patolgicas que influyen en

la absorcin:

La hipoxia y la hipoperfusin sangunea en

los estados de shock pueden reducir la absorcin de frmacos. En el nio mayor el hipotiroidismo aumenta la absorcin de la riboflavina y el hipertiroidismo la disminuye.

TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO

Una vez que el frmaco sufri los procesos de absorcin ingresa a la sangre y el plasma sanguneo se liga a protenas en parte y el

resto circula en forma libre, la fraccin libre es el farmacolgicamente activa y la que llega al sitio de accin (receptor, bacteria, etc.) donde originar el efecto o accin farmacolgica (farmacodinamia).

 Las drogas que son cidos dbiles en general

se unen a la albmina , lo mismo que los cidos grasos y la bilirrubina. Mientras que las drogas bsicas se unen a la alfa-1-glucoprotena cida y en menor proporcin a las lipoprotenas

 El recin nacido, sobre todo el pre trmino Tiene la concentracin total de protenas

disminuidas, con una menor concentracin 2-3 veces menor de alfa -1- glucoprotena y lipoprotenas, existen diferencias cualitativas en la composicin proteica, por la persis tencia de la albmina fetal con una menor afinidad, condicionando de esta manera una mayor proporcin de droga libre que tender a desplazarse a nivel tisular, las protenas plasmticas recin alcanzan los valores adultos hacia los 10-12 meses de edad. Algunas situaciones patolgicas pueden alterar la unin a protenas aumentando la fraccin libre de los frmacos.

 La presencia de sustancias maternas transferidas a

travs de la placenta o propias del RN como lo cidos grasos libres y la bilirrubina no conjugada, pueden actuar como competidores en los lugares de unin a las protenas. En los primeros das de vida la presencia de grandes cantidades de bilirrubina libre puede competir con los frmacos de carcter cido por los transportadores proteicos como ocurre con ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitona. Tambin puede suceder lo contrario, que el frmaco desplace de su unin conalbmina a la bilirrubina, aumentando la concentracin de bilirrubina libre y el riesgo de ictericia nuclear. Esto puede suceder con frmacos de carc ter cido y gran afinidad por la albmina con una unin de un 80-90% a la misma como salicilatos, indometacina, sulfas.

 La administracin de dos o ms drogas puede

ocasionar una interaccin a nivel de transporte, compitiendo los frmacos por el sitio de unin proteica, pudiendo producir incremento de la fraccin libre de uno de ellos y llegar a niveles txicos.

 El volumen de distribucin aparente de un

frmaco (Vd) no es un volumen fisiolgico verdadero, sin embargo es un parmetro farmacocintico importante que permite saberla cantidad total de frmaco que hay en el organismo en relacin con su concentracin sangunea. Conociendo el Vd de un frmaco se puede calcular la dosis ptima para obtener una concentracin sangunea deseada.

Volumen de distribucin
El Vd en neonatos, lactantes y nios mayores para numerosos frmacos es distinto al de los

adultos. Esas diferencias se deben a variables como la edad del paciente, como la composicin y las dimensiones de los diferentes compartimientos acuosos del organismo, las caractersticas de unin protenas y factores hemodinmicos ( gasto cardaco, flujo sanguneo regional y permeabilidad de las membranas)

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE FRMACOS UTILIZADOS FRECUENTEMENTE EN PEDIATRA

FARMACO Vd (l/Kg) Aspirina 0,15 Paracetamol 0,95 Amikacina 0,27 Amoxicilina 0,41 Ampicilina 0,28 Betametasona 1,4 Cafena 0,61

Teofilina 0,46 Carbamazepina 1,4 Fenitona 0,64 Fenobarbital 0,64 Acido valproico 0,13 Diazepam 1,1 Digoxina 7 Furosemida 0,11 Warfarina 0,11

 La cantidad total y distribucin del agua y los lpidos en el

organismo dependen de la edad Las diferencias en el Vd de lactantes y nios se deben a los cambios que se producen en las dimensiones de los diferentes compartimientos y en la distribucin del agua. La cantidad de agua corporal total y agua ex tracelular es mayor en el RN, sobre todo en pretrmino. El porcentaje de agua corporal total es del 87% del peso corporal en el RN pretrmino, del 77% en el RN a trmino, del 73% a los 3 meses, 59% al ao de vida y 55% en el adulto. En forma semejante el contenido de agua extracelular es del 65% en el RN pretrmino, 45% en el RN a trmino, 33% a los 3 meses, 28% al ao de vida y 20% en el adulto. A medida que disminuye el agua corporal aumenta el porcentaje de grasa corporal que en el recin nacido es del 12-15% del peso

 El parmetro farmacocintico que da una

idea de la distribucin extravascular de una droga es el Vd. Un Vd pequeo indica una retencin del frmaco a nivel vascular, si el frmaco posee un gran volumen de distribucin es porque el mismo se distribuye a nivel tisular. El Vd de algunas drogas es mayor en el RN que en nios mayores debido a la distinta distribucin del agua corporal (por ej.: fenobarbital, fenitona, teofilina, furosemida, aminoglucsidos).

TABLA 3: Porcentaje de unin a protenas plasmticas de frmacos de uso frecuente en pediatra:

___________________________________ FRMACO R.N.(%) NIO(%) ___________________________________ ANTIMICROBIANOS Penicilina 65 85 Ampicilina 12-15 15-30 Cefalotina 72 90 Cefotaxima 30-50 Nafcilina 69 89 Cloxacilina 89 93

ANTICONVULSI VANTES: Fenobarbital 28-43 48 Fenitona 71-86 89 Diazepam 84-98 96 Valproato 85 85 METILXANTINAS Cafena 25 Teofilina 32-48 50-60 DIGITALICOS

Cloramfenicol 46 66
Gentamicina 0-30 0-30 Amikacina 0-10 0-10 Tobramicina 0-10 0-10

Digoxina 14-26 23-40

DIURETICOS Furosemida 95 95 AINEs A.Acetilsaliclico 74 83 Paracetamol 37 48 Indometacina 95 95 ANTIHIPERTENSIVOS Propranolol 57 85

 METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIONDE LAS

DROGAS Los frmacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en: compuestos ms polares e hidrosolubles, facilitndose su eliminacin por los riones, bilis o pulmones. El mecanismo de biotransformacin de las drogas origina modificaciones de las drogas llamadas metabolitos, estos generalmente son compuestos inactivos o con menor actividad que la droga madre. Ocasionalmente estos compuestos intermedios pueden tener actividad como el diazepam que se transforma en el metabolito Ndesmetildiazepam que posee acciones farmacolgicas, la carbamacepina en epxido de 10-11carbamacepina u otros frmacos que son prodrogas y se biotransforman en droga activa en el organismo como el sulindacque se transforma en sulfuro de sulindac que es la droga activa.

La principal biotransformacin de drogas ocurre en el hgado, aunque los pulmones, riones, suprarrenales y piel pueden biotransformar algunas drogas. Las reacciones de metabolizacin pueden ser reacciones no sintticas o de Fase I y reacciones sintticas, de conjugacin o deFase II

 a-Reacciones no sintticas o de Fase I: como la

oxidacin reduccin, hidrlisis e hidroxilacin. Estas reacciones dan un metabolito con menor actividad que la droga madreo completamente inactivo. Los procesosde oxidacin y reduccin dependen del sistema enzimtico del citocromo P450 y de la NADPH-reduc tasa, presentes en la membrana del retculo endoplsmico del hepatocito. Estas enzimas en el feto y RN tienen disminuida su actividad. Los procesos de hidrlisis dependen de enzimas del hgado (como las deaminasas) o de la sangre (como las esterasas plasmticas), estas reacciones tambin estn disminuidas en el RN, por ello pueden aparecer apneas por la utilizacin de anestsicos locales en la madre durante el parto.

 La hidroxilacin de frmacos como el

fenobarbital, fenitona, aspirina, indometacina tambin es menor. La Ndemetilacin y la desalquilacin tambin estn disminuidas en el RN (implica el metabolismo de diazepam y teofilina por ejemplo). La actividad enzimtica se va incrementando gradualmente hacia el primer ao de vida, en forma conjunta con las protenas plasmticas.

 La concentracin de ligandina o pptido Y puede influir en la metabolizacin de frmacos en el hgado fetal, Esta protena

bsica es la responsable de la captacin de sustratos por las clulas metabolizadoras, la ligandina se une a la bilirrubina y otros compuestos(incluidos los frmacos). Aunque esta enzima se halla en bajas concentraciones al nacer, se han detectado valores semejantesl adulto a los 10 das de vida postnatal

 b- Reacciones sintticas o de Fase II: o de conjugacin producen

casi inva riable85 mente un metabolito inactivo estas reacciones tambin estn catalizadas por enzimas microsomales hepticas que se encuentran el retculo endoplsmico liso. La reaccin ms frecuente es la glucuronoconjugacin, debido a la relativa abundancia de cidoUDP glucurnico. Mediante este proceso la droga puede conjugarse con cido glucurnico (glucuronoconjugacin), con cido actico (acetilacin), con cido sulfrico (sulfoconjugacin) y con otros aminocidos (glicocola por ejemplo). El mecanismo de las conjugaciones es bastante complejo, por ejemplo se requiere primero la ac tiva cin del cido glucurnico del com puesto uridindifosfoglucurnico el que por medio de la enzima glucoroniltransferasa se acopla a la molculade la droga. El proceso de acetilacin (pormedio del cual se metabolizan las sulfas y la isoniacida) requiere la presencia de la enzima Nacetiltransferasa, en la metilacin intervienen varias metiltransferasas.

 La sulfatacines la nica actividad enzimtica totalmente

madura al nacimiento. Los prematuros acetilan ms lentamente que losadultos. La conjugacin con los aminocidosest presente al nacer pero alcanza lovalores normales hacia los 6 meses. La glucuronoconjugacin est muy disminuidaen el RN, no alcanzando los valores adultos hasta los 24-30 meses de vida, por ello las drogas que necesitan este proceso tienden a acumularse en el organismo, el cloramfenicoladministrado a las dosis habituales (100 o ms mg/kg/24hs) puede producir el sndrome gris, potencialmente mortal, como consecuencia de su deficiente metabolizacin. Pueden obtenerse ventajas cuando se administra el cloramfenicol a estos mismos pacientes ajus tando las dosis (15-50 mg/kg/24hs) para compensar la menor capacidad heptica de glucuronotransformacin. El principal metabolito del cloramfenicol es el glucuronato de cloramfenicol, que se elimina por va renal. La glucuronoconjugacin alcanza los valores del adulto entre los 3-4 aos de vida.

 Las enzimas microsomales son inducibles,algunos

frmacos inducen su propio metabolismo y el de otras drogas, por ejemplo el fenobarbital, la carbamacepina, la feni tona . Debido a que el hgado neonatal se induce en forma ms rpida que el del adulto se estudi la posibilidad de estimular la sntesis de enzima microsomales mediante la administracin perinatal de fenobarbital para evitar la incidencia de hiperbilirrubinemia. Como el fenmeno es inespecfico, otras sustancias endgenas adems de la bilirrubina y las drogas se metabolizan ms rpidamente (hormonas esteroideas), esta induccin se considera peligrosa hasta que sea estudiada en ms profundidad

 EXCRECIN DE LAS DROGAS Las drogas son eliminadas del organismo en forma

inalterada (molculas de la fraccin libre) o como metabolitos activos o inactivos. El rin es el principal rgano excretor de frmacos.
Excrecin renal: Las drogas se excretan por filtracin

glomerular y por secrecin tubular activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. As, las drogas que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de reabsorcin tubular pasiva. Los mecanismos excretores renales no estn desarrolladospor completo al nacer, condicionando la farmacocintica de numerosas drogas.

Tabla 4: FACTORES RELACIONADOS CON LA EDAD QUE ALTERAN LA FARMACOCINETICA DE FRMACOS EN NIOS:

1. ABSORCIN Gastrointestinal: pH gstrico

2. DISTRIBUCIN Flujo sanguneo de rg anos y tejidos Volumen y composicin de compartimientos

Tiempo de vaciamiento gstrico Trnsito intestinal

Tipo de alimentacin Superficie de absorcin Microflora GI Intramuscular:

hdricos Unin a protenas plasmticas

Afinidad tisular 3.METABOLISMO Concentracin de enzimas metabolizadoras de drogas.

Flujo sanguneo local Masa muscular y contracciones musculares

Percutnea: Estructura de la capa crnea Hidratacin cutnea pH urinario

Alteraciones en el flujo sanguneo heptico 4. EXCRECIN RENAL

Flujo sanguneo renal Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular 86

Tabla 5: FARMACOCINTICA DE DROGAS DE USO FRECUENTE EN PEDIATRA

Frmaco Concentracin T (vida media) teraputica RN

AINEs Aspirina 20-100 0,25-0,35 Paracetamol

Nios mg/l hs.

hs. Anticonvulsivantes Fenobarbital 15-40 100-500 20-130

2,2-5,0 1,0-3,5 Indometacina 0,5-3,0 15-30 4,0-10 Diurticos Furosemida

Fenitona 10-20 15-105 2-7 Valproato 50-100 14-88 10

Diazepam 0,5 40-400 20-30 Xantinas Teofilina 10-20 12-64 1,9-8,5 Cafena 7-20 37-231 Digitalicos Digoxina 1,1-1,7 20-70 12-42

8-27 0,5-3,0

 El rin es anatmica y funcionalment inmaduro al nacer, con menos glomrulos en el pretrmino que en el RN a trmino, cuyo nmero de nefronas es similar al del adulto. El filtrado glomerular de un frmaco depende de la unin a protenas plasmticas (solo la fraccin libre puede filtrar), del flujo sanguneo renal y de la superficie de filtracin.
Todos estos factores se modifican con la maduracin, existiendo importantes diferencia

interindividuales. El filtrado glomerular se relaciona directamente con la edad gestacional.

 El RN de menos de 34 semanas posee menos

nefrona que el RN a trmino, ya que la nefrognesis finaliza a las 34 semanas y entre las 34-36 semanas ocurre la maduracin glomerular. La velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal recin alcanzan los valores del adulto hacia los 5 meses de vida.

 Las drogas que se eliminan fundamentalmente por

va renal (furosemida, aminoglucsidos, vancomicina), presentan vida mediamuy prolongada en el RN. Existen numerosos estudios sobre la farmacocintica de los aminoglucsidos en el RN. Se observ un aclaramiento menor en la primera sem ana de vida, que va corrigindose a medida que se desarrolla la funcin renal, de all la importancia de la monitorizacin de las concentraciones plasmticas de aminoglucsidos sobre todo en RN pretrmino y de bajo peso y en los gravemente enfermos, lo mismo que en nios que presentan insuficiencia renal.

 Asfixia: Las evidencias experimentales indican que la biotransformacin de numerosas drogas est afectada por la hipoxia aguda. Este concepto puede tener importantes implicancias clnicas. Las adaptaciones fisiolgicas durante la hipoxia pueden afectar el destino de las drogas, inhibiendo en forma predominante la funcin renal. Numerosos estudios demostraron una disminucin en la eliminacin de fenobarbital, amikacina, teofi -

lina en RN asfi xiados. Se desconoce si la reduccin en la depuracin de estas drogas se debe a una disminucin en el ndice de biotransformacin de las mismas.

 Estos hallazgos sugieren que los recin nacidos

asfixiados requieren la mitad de la dosis de mantenimiento de fenobarbital que los nios no as fixiados. En resumen, vimos que existen considerables diferencias en la biodisponibilidad de frmacos en el RN cuando se compara con el adulto con respecto a todos los parmetros farmacocinticos. Estas diferencias y los cambios ontognicos en estos procesos deben ser cuidadosamente considerados cuando se desarrollan estrategias teraputicasen RN e infantes pequeos.

 FARMACODINAMIA La farmacodinamia comprende el estudio del

mecanismo de accin de las drogas y de los efectos bioqumicos, fisiolgicos o farmacolgicos de las drogas. El mecanismo de accin de las drogas se estudia a nivel molecular y la farmacodinamia analiza como una molcula de una droga o sus metabol itos interactan con otras molc ulas para producir una res puesta (efecto farmacolgico).

 En farmacodinamia es fundamental el

concepto de receptor farmacolgico, sin embargo los receptores no son las nicas estructuras que tienen que ver con el mecanismo de accin de las drogas. Los frmacos tambin pueden actuar por otros mecanis mos, por ejemplo interacciones con enzimas o a travs de sus propiedades fisicoqumicas(osmticas, formacin de quelatos, etc.).

 Funcin de los receptores: No se sabe con exactitud el estado de los receptores farmacolgicos al nacer. Se estudiaron distintas aminas simpaticomimticas en el iris de prematuros y neonatos a trmino. La instilacin de fenilefrina origin midriasis, como respuesta de actividad de receptores alfa adrenrgicos funcionantes. Sin embargo, el efecto de la

tiramina o de la hidroxiamfetamina, que dependen de la liberacin del neurotransmisor noradrenalina slo fue observado en nios ms maduros, existiendo una capacidad limitada para producir y liberar neurotransmisores.

 El conocimiento del estado de maduracin de los

receptores adrenrgicos en algunas patologas podra tener importancia en teraputica. Por ejemplo en diversas afe cciones neonatales que producen un es tado sem ejante al shock , siendo importante causa de mortalidad neonatal, se utilizan en general, expansores plasmticos para contrarrestar la hipotensin que acompaa a estos estados. Cuando los reflejos cardiovas culares estn ausentes, se puede tratar eficazmente esta alteracin cardiovascular con aminas simpaticomimticas sintticas si los receptores adrenrgicos estn presentes y son funcionantes.

 Existen algunas diferencias farmadinmicas en relacin a la edad que an no han sido elucidadas, se observa especialmente con drogas

que actan sobre el SNC. Es bien conocido el ejemplo de la excitacin producida en infantes por la administracin de fenobarbital; lo mismo que el control del comportamiento hiperkintico por amfetamina o metilfenidinato en nios con disfuncin cerebral mnima. En resumen, se necesitan ms estudios en Farmacologa pedatrica, para predecir las acciones farmacolgicas y/o txicas de las drogas en estos pacientes en maduracin y con cambios constantes .

Farmacologa

en neonatos

Frmacos usados con mas frecuencia en los lactantes

 El nio no es un adulto desde la perspectiva

farmacolgica tiene caractersticas farmacocinticas y farmacodinamias particulares y rpidamente cambiantes que requieren pautas teraputicas especiales

Consideraciones farmacocinticas en el lactante

La administracin de frmacos en el nio

se basa en estudios realizados en adultos que son extrapolados y adoptados al menor peso del nio
Los ensayos clnicos que tanto han

ayudado al establecimientos de pautas eficaces y seguras en el adulto, son escasos en el nio hasta el punto de considerarlo un hurfano teraputico.

absorcin
La absorcin de frmacos a travs de la piel esta aumentada en neonatos, lactantes y nios. Especialmente si hay dao estructural en ella Absorcin de Frmacos por va cutnea Corticosteroide Salicilatos Acido brico Aminoglucosidos.

Distribucin
Cambia a medida que el nio crece, debido a

cambios en la proporcin de agua corporal, grasa, cambios en el fluido extra e intracelular. La capacidad de unin a protenas plasmticas esta disminuidas en el neonato Kernicterus puede ser causado por desplazamiento de la bilirrubina desde la albumina por sulfonamidas y otras drogas.

metabolismo
Las diferencias de metabolismo en nios incluyen:

metabolismo deficiente, metabolismo oxidativo heptico- glucoronidasa Diazepan-hidroxilacin deficiente en el neonato Hidroxilacin de la fenitoina- la vida media es de 30 a 60 horas en el neonato, 2 a 7 horas al mes, y 20 a 30 horas en el adulto La vida media de la teofilina es de 14 a 58 horas en el neonato prematuro, 3.5 a 8 hrs en el adulto Cloranfenicol se acumula produciendo vomitos, perdida del reflejo de seduccin, respiracin superficial, cianosis deposiciones verdes, hipotermia, flacidez, color de piel gris-ceniza, anemia aplsica

Excrecin

renal

En el neonato esta afectada por la filtracin

glomerular inmadura y la funcin tubular. Se aproxima a los niveles de un adulto a aproximadamente a los 6 meses de edad Los frmacos con excrecin principal por el rin deben ser dados con precaucin en el neonato

Diferencias

adulto y nio

Corticosteroides y crecimiento: los esteroides

IV administrados en forma crnica producen estancamiento del depresin. Los inhaladso permiten evitar esto Las anfetaminas en el tartamiento de los nios hiperkineticos producen fijacin d ela atencin en una tarea, en el adulto probablemente reduccin d e la atencin La aspirina en nios puede predisponer al sndrome de Reye

Administracin errnea
Antiinfecciosos para infecciones respiratorias

habitualmente viricas Descongestionantes nasales que producen mas efectso secunadrios que beneficios Astringesntes en diarreas que curarian antes sin ellos Antiemeticos por va oral que son expulsados o provocan vmito

Analgsicos y antipirticos
AINEs paracetamol

Analgsicos y antipirticos
AINEs poseen propiedades analgesicas,

antipireticas y antiinflamatorias El efecto farmacologico principal de estso resulta de la inhibicin de las ciclooxigenasas (COX-1) que actan sobre lso cidos grasos, la enziam involucrada en lso pasos iniciales de la sintesis de prostaglandinas.

Clasificacin analgsicos
Derivados salicilicos
aspirina

paraamino fenol
paracetam ol

indoles
indometaci na

heteroaric eticos
Diclofenac o ketorolaco

fenamatos
Ac. mefenamic o

arilpropion icos
Ibuprofeno Naproxeno ketoprofen o

enolicos

alcalonas

Inhibidorse COX-2 coxibs

Oxicams nabumetona pirazolidinndi onas

analgesico
Presentan absorcin rpida y casi completa

por va oral se metabolizan en una proporcin importante a nivel heptico

tabla7grafica

AINEs
Efectos adversos: GI, nefrotoxicidad Precauciones: alergia, hemorragias GI,

nefritis Precauciones: -alergia, hemorragias GI, nefritis

grafica

analgsicos
Ibuprofeno Fiebre y dolor Nios de 6 mese a 12 aos de edad 5-10 mg/kg/ 6- 8 hrs La dosis mxima es de 40mg/kg/

analgsicos
Paracetamol se usa para aliviar dolor leve-

moderado en lactantes
Acta inhibiendo la sntesis de PG en el SNC y

por lo tanto el impulso perifrico del dolor. Inhibe el centro de regulacin de la temperatura en el hipotlamo. No tiene acciones antiinflmatorias

analgsicos
Paracetamol Una dosis de 10-15 mg/kg/dosis de 4 a 6 hrs es

segura y puede ser usada como suspensin oral o supositorio En un nio ictrico, una dosis de 5 mg/kg es la mas apropiada Se puede usar desde el nacimiento

analgsicos
La aspirina esta casi siempre contraindicada en nios menores de 12 aos, debido al riesgo del

sndrome de reye Existen algunas excepciones donde puede ser usada con precaucin Enf. De kawasaki, donde podra alterar la progresin d ela enfermedad Artritis crnica juvenil, donde tiene un rol importante en el dolor Raramente puede ser usada en el tratamiento de la fiebre reumtica

Analgesicos
Diclofenaco No estudiado en nios de menos de 2 aos En mayores de 2 aos ha sido utilizado en

dosis de 2-3 mg/kg 724 h dividido en 2-4 dosis Naproxeno sdico Naproxeno en dosis de 2.5-7.5 mg7kg cada 12 hrs efectivo en reducir la fiebre

 Ketorofeno en trat. De fiebre en nios de 3

meses efectivo en dosis de 0.5-1 mg/kg cada 12 hrs Coxibs No estudiado en lactantes En trat. Crnico existe un aumento de riesgo cardiovascular (adultos)

Pro cinticos y antiemticos

Domperidona

Anatgonista D2,antiemetico Aumento de presin del esfinter esfagico GERD Hiperprolactinemia Dosis Dosis usual de 200 a 400 mcg/kg de 4-8 h No recomendado en nios pequeos excepto para profilaxis o tratamiento de vmitos inducidos por quimioterapia

Metroclopramida Antagonista DA, agonista Ach Aumento de vaciado gastricoGERD SEP Dosis Neonatos, 0.15mg/kg cada 6 hrs Klactantse Dsois inicial 0.1 mg/kg cada 6-8 h antes de cada comida y a la hora de acostarse Dosis maxima de 0.3-0.75 mg/kg/d de 2 semanas a 6 meses

 Cisaprida Agonista de 5-HT4, aumenta la liberacin de Ach Aumento de motilidad instestinal, sin accin antiemetica Retirada por producir prolongacin de QT

antibacterianos
lactamicos
Penicilinas
Cefalsoporinas Carbapanems

macrolidos
Tetaciclinas
Quinolonas Aminoglucosidos

Glicopeptidos
Sulfonamidas rifampicina

lactamicos
Absorcin oral variable Reacciones de hipersensibilidad Neurotoxicos Espectro variable

antibacterianos
Lactamicos Uso en lactantes Penicilinas se consideran seguras en nios

pequeos Amoxicilina se usa en nios mayorsev de 3 meses Cloxacilina puede ser usada en neonatos y lactantes

 Cefalosporinas

Cefadroxilo, seguro en nios mayores de 2 aos Ceftriaxona, eficaz para profilaxis de gonorrea en neonatos, estudiasdo en nios matyores de 6 meses para ITU

antibacterianos
Macrolidos Absorcin buena Esquema de dosificacin ventajosa Molestia GI Aminoglucosidos Escasa absorcin oral Eliminacin renal Nefrotxicos, otolgicos Activas frente a gram(-) Gentamicina estudiada en neonatos y lactantes

antibacterianos
Tetraciclinas Absolutamente contraindicados en menores

de 8 aos Quinolonas Buena absorcin Buena penetracin en tejido blando Esquema de dosificacin ventajosos Espectro amplio Riesgo de artropatias.

 Fluoroquinolonas contraindicadas sospecha

de producir alteraciones en cartilagos en animales inmaduros Se prescriben en nios con infecciones difciles de txr para quienes el beneficio de terapia seas mayor que el de la toxicidad Fluoroquinolonas La revisin retrospectiva y prospectiva indican que las tasas de artralgia y toxicidad al cartlago es baja Reacciones toxicas similares al ciprofloxacino u otros antibiticos

antibacterianos
Ciprofloxacino

Vo 10-20 mg/kg cada 12 horas -indicaciones Infecc. Por pseudomonas resistentes a otros frmacos ITU Otitis media crnica con supuracin Osteomelitis crnica Exacerbacin de la fobrosis quistica Inf. Bacterianas gram- en huespedes inmunocomprometidos en los que se desee un tratamiento oral prolongado Inf. Por M tuberculosis

 Resistencia

Especialmente a nivel intrahospitalario Importante diferenciar cudros virales autolimitados que no requieren tratamiento antibitico Cuando el tratamiento no es beneficioso no se debe recomendar

inhaladores
Preparados broncodilatadores

-Adrenrgicos Epinefrina Agonistas 2 -salbutamol -salmeterol -corticoides -anti colinrgicos bromuro de ipatropio

inhaladores
Corticoides Solo bedesonida esta bien estudiada en nios

pequeos y se ha establecido su eficacia y seguridad en el tratamiento del asma Bromuro de ipatropio No recomendado en nios menores de 12 aos, escasa informacin de aficacia y seguridad

Espectorantes y antitusivos
Se justifica su uso ante

Una tos seca con poca expectoracin (requiere un supresor de tos) Una tos productiva requiere un expectorante para ayudar a eliminar la flema No se recomienda en nios y debiera ser evitado durante el primer ao de vida Peligroso en pacientes con efisema o bronquitis crnica (causa retencin de las secreciones)

descongestionantes
Usualmente son combinacin de aginista

adrenrgico (vasopresor) y un antihistaminico Adrenergico: Pseudoefredrina no aprobado en nios menores de 12 aos los nios pequeos son particularmente sensibles a llos efectos cardiovasculares(aum. De PA y de FC, irritabilidad)

Antihistamnicos

Clorfeniramina Cetirizina Loratadina Uso alivio de rinitis, lagrimeo y estornudos asociados al resfrio comn Mayor act. Administrados antes de la respuesta inflamatoria Los sedantes y anticolinergicos pueden reducir la secrecin de mucosidad y ayudar a aliviar los sntomas Efecto rebote

 Antagonizan los efectos de la histamina a

nivel de receptores H1 Dos generaciones 1 efectos anticolinergicos, depresin SNC, molestias GI, mayor efectivida difenhidtramina, clorfenamina,tripolidina,hidroxizina 2 generacin menor probabuilidad de efectos adv. Loratadina,cetirizina, fexofenadina

 Cetirizina aprobado por FDA en mayores de 6

meses en el tx de rinitis alergica estacional y urticaria crnica Dosis en nios de 6-23 meses: 2.5mg por da La dsois en nios de 12-23 meses puede aumentarse a 5 mg administrados como 2.5 mg cada 12 h

Loratadina no aprobado en nios menoresd e 2 aos Desloratadina para nios de 12 meses a 5 aos, la dosis recomendad es de 1.25mg por dia Para los nios menores de 6 a 11 meses de edad se recfomienda 1 mg Clorfenamina no recomendada en nios peq 0.1mg/kg cada 6-8 hrs

 Hidroxizacina 50mg/d en menores de 6 aos

en dosis divididas Tolerancia a los efectos sedantes Los pacientes con antihistamnicos no tienen grandes molestias

 FARMACOS Y LACTANCIA

 MADRES AOSAS

EMBARAZOS EN MUJERES CON

PATOLOGIA CRONICA
FERTILIZACION ASISTIDA
AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE LME

Y TOTAL

 En el embarazo un estudio en

22 pases sobre ms de 14.000 embarazadas revel que el 80% reciban una media de 3.3 medicamentos durante el embarazo

 Se estima que entre el 90 y el

99% de las madres utilizan algn medicamento durante la primer semana despus del parto

 Se estima que entre el 90 y el

99% de las madres utilizan algn medicamento durante la primer semana despus del parto

 Casi cualquier frmaco presente en la sangre materna aparecer en mayor o

menor medida en su leche

No es posible adivinar lo que se ignora, y es tan inapropiado interrumpir la lactancia cuando no es mdicamente necesario como seguir dando el pecho mientras se toman frmacos contraindicados R. Lawrence

 La mayora de los medicamentos que

se prescriben a la madre que lacta no tiene efecto sobre la lactancia o el bienestar del nio

FACTORES QUE AFECTAN LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS AL LACTANTE A TRAVES DE LA LM

CARACTERISTICAS DEPENDIENTES

DEL FARMACO
CARACTERISTICAS DEPENDIENTES

DE LA MADRE
CARACTERISTICAS

DEPENDIENTES DEL NIO

CARACTERISTICAS FISICA-QUIMICAS Y FARMACOCINETICAS DEL FARMACO

PESO MOLECULAR

TASA DE DIFUSION
GRADO DE IONIZACION SOLUBILIDAD
Liposolubilidad % Unin a protenas pl (baja, media y
alta)

Tmax T BIODISPONIBILIDAD

 PESO MOLECULAR

< 500 daltons (100-300) DIFUSION PASIVA T mx Tiempo para alcanzar concentracion mxima T Semivida de eliminacin Tiempo en que se reduce a la mitad en plasma BIODISPONIBILIDAD ORAL Porcentaje que logra alcanzar la circulacin sistmica

 La LM favorece la excrecin de medicamentos

bsicos, menos que los cidos

- Los frmacos penetran preferentemente en forma no ionizada, no unida a protenas y por difusin simple - Los frmacos liposolubles pasan ms fcilmente - La mayora de los frmacos aparecen en la LM, no pasando del 1-2% de la dosis ingerida - El epitelio alveolar es ms permeable a los frmacos en la fase calostral

CARACTERISTICAS DEPENDIENTES DEL NIO

Edad gestacional Edad Volumen de leche ingerida Frecuencia de las mamadas Porcentaje del frmaco que se absorbe Biodisponibilidad oral Factores farmacocinticos dependientes del nio Patologa del nio (ictericia)

CARACTERISTICAS DEPENDIENTES DE LA MADRE

Dosis

Va de administracin
Frecuencia de administracin (AP)

Porcentaje del frmaco que se absorbe

Patologa materna, porcentaje de unin

a protenas, capacidad de metabolizar y excretar los frmacos

RECOMENDACIONES PARA MINIMIZAR EL EFECTO DEL FARMACO SOBRE EL NIO

Valorar la ecuacin riesgo/beneficio

para la madre y el nio

Valorar la real necesidad de utilizar un frmaco para la madre durante la lactancia

El frmaco indicado debe tener un

beneficio reconocido para la condicin en la cual est siendo usado amplia experiencia y de preferencia de uso aceptado en RN y lactantes

Elegir un frmaco conocido y con

RECOMENDACIONES PARA MINIMIZAR EL EFECTO DEL FARMACO SOBRE EL NIO

Preferir monodrogas Preferir la va tpica, inhalatoria a la

oral o

parenteral

Preferir preparados de accin rpida a

los de accin prolongada metabolitos activos

Preferir frmacos que no tengan Evitar drogas relacionadas con efectos

txicos en adultos y nios

RECOMENDACIONES PARA MINIMIZAR EL EFECTO DEL FARMACO SOBRE EL NIO

Indicar la dosis ms baja y por el menor tiempo

posible compatible con un tratamiento eficaz (dosis eficaz mnima y por el mnimo perodo)

Programar horario de administracin evitando que el pico en plasma coincida con el perodo de amamantamiento (corta vida media- luego de la lactada) Vigilar al lactante para detectar efectos adversos
Si es necesario indicar un frmaco

contraindicado, realizar extraccin de leche y eliminarla (Ej: contrastes radioactivos, metronidazol dosis nica)

 Por razones ticas la informacin

disponible es limitada No se disponen de ensayos clnicos, la mayora de la informacin disponible es proveniente de casos clnicos y o notificaciones sobre efectos adversos recogidos por los sistemas de frmaco vigilancia

SISTEMAS DE CLASIFICACION
OMS 2002 AAP 7 TABLAS 2001

BNF
SUECIA 4 GRUPOS ANDALUCIA 4 GRUPOS 2001 H. ALTAMARINA LACMAT www.e-lactancia.org/ MINISTERIO DE SALUD DE BRASIL 3 Gr 2000 H. R. GUTIERREZ ARGENTINA 4 Gr 2003 URUGUAY, MSP NORMAS NACIONALES 1997 FARMANUARIO 4 Gr 2003-2006

AAP 2001 Tabla1 Frmacos citotxicos Tabla 2 Drogas de abuso Tabla 3 Frmacos radioactivos que requieren cese temporal de la lactancia Tabla 4 Frmacos en que el efecto es desconocido pero puede ser de preocupacin. Ansiolticos, antidepresivos, antisicticos, otros Tabla 5 Frmacos asociados a efectos significativos y deben ser dados con preocupacin, atenolol, aspirina, primidona Tabla 6 Frmacos compatibles Tabla 7 Alimentos y agentes ambientales

 ANDALUCA

A compatible, no han demostrado riesgo, por lo que

podran administrarse B precaucin, podran utilizarse vigilando la aparicin de efectos adversos, riesgo terico de toxicidad

B* precaucin, por no disponerse de datos sobre su

excrecin, utilizar un medicamento alternativo ms seguro, se realiza consideracin terica de acuerdo a sus caractersticas farmacocinticas C contraindicado, por graves efectos adversos descritos o por elevada probabilidad que ocurra Algunos se han clasificado con dos categoras a la vez.

www.lacmat.org.ar www.e-lactancia.org/inicio.htm

Nivel de Riesgo 0 Producto: FENITOINA, DIFENILHIDANTOINA

Grupo: Antiepilptico Riesgo lactancia: 0- Seguro,compatible, no riesgo lactancia-lactante Comentario: Antiarrtmico y anticonvulsivo. Datos Farmacocinticos: Peso molecular(daltons): 252 Unin Protenas (%): 89 ndice Leche/Plasma: 7 Tmax (horas): 12 T (horas): 24 Biodisponibilidad oral (%):100

 Nivel de Riesgo 0

Producto: METRONIDAZOL Grupo: Antibacteriano Imidazol Riesgo lactancia: 0- Seguro,compatible, no riesgo Comentario: El metronidazol es ampliamente usado, incluso

en lactantes pequeos, para tratar infecciones por giardia lamblia sin ningn problema. Su uso para tratar infecciones maternas (tricomonas, lamblias, amebas u otras) es compatible con la lactancia. El metronidazol puede teir los lquidos corporales de rojo, sin que eso sea perjudicial. Datos Farmacocinticos : Peso molecular(daltons): 171 Unin Protenas (%): 10 ndice Leche/Plasma: 1,8 Tmax (horas): 4 T (horas): 8,5 Biodisponibilidad oral (%):100

Grupos farmacologicos
Analgsicos:

IBUPROFENO DE ELECCIN EN LACTANCIA,

experiencia amplia en nios y tiene escaso pasaje a la LM Paracetamol, dipirona, indometacina, codena, morfina, dextropropoxifeno escaso pasaje a la LM, considerados seguros AAS considerado riesgoso (acidosis lctica) , un caso publicado de una madre que reciba 600 mg c/4 hs por una artritis (riesgo de S. de Reye) Meperidina larga vida media de sus metabolitos Tramadol, frmaco con menor experiencia, evitar su uso

 Antibiticos:

Penicilinas, Cefalosporinas, excrecin escasa en

LM, son probablemente seguras Macrlidos son considerados compatibles Aminoglucsidos. son usados en el RN, tienen escasa absorcin V/O por lo que son seguros Sulfas compatibles, excepto en PT y en RN con dficit de G-6P-deshidrogenasa Trimetoprim/sulfa es compatible Pt? Metronidazol tiene escaso pasaje, no hay efectos adversos, la AAP suspender la LM por 12-24 hs luego de una dosis nica de 2 g Quinolonas evitar su uso, en animales jvenes riesgo de artropata

 Ansiolticos benzodiacepinas sedantes, preferir:

vida media ms corta, loracepam, clonazepam, clobazam evitar tratamientos prolongados, vigilar sedacin Hipnticos benzodiacepinas, preferir midazoln tiene menor vida media, usar por cortos perodos Antidepresivos tricclicos tienen escasos efectos sobre el nio, (AAP los considera riesgosos) indicar a la noche en 1 toma diaria. Los SSRI son los de primera lnea. De eleccin sertralina o paroxetina porque ha sido extensamente estudiado y los niveles en el nio han sido mnimos, fluoxetina tienen una mayor vida media

 Corticoides inhalatorios, escaso nivel en plasma materno,

son seguros Corticoides v/o pasa poco a la LM y son seguros por perodos breves. Dosis > 20 mg/da, preferir prednisolona sobre prednisona. Minimizar si no se amamanta por 4 hs luego de la dosis Anticonceptivos con progestgenos compatibles Anticonceptivos combinados con estrgenos, contraindicados disminuyen produccin lctea Antiespasmdicos, anticolinrgicos probablem seguros, pasan a la LM pueden disminuir la produccin lctea, vigilar taquicardia y estreimiento Xantinas, compatible por cortos perodos , alcanza concentraciones en LM del 6-20% de la concentracin teraputica, vigilar irritabili

 Vacunas Caf,

respetar el esquema de vacunaciones vigente, son seguras. Polio se

recomienda posponer hasta que el nio tenga 6 semanas podra interferir con la produccin de anticuerpos por el nio

compatible, 6-8 taza pueden acumularse y causar insomnio e irritabilidad Chocolate, compatible cantidades excesivas pueden causar irritabilidad y aumento del peristaltismo (+ 450 g/da) Tabaco, disminuye produccin lctea Vitaminas, son seguras a dosis habituales

Farmacos contarindicados
ANTINEOPLASICOS (CITOTOXICOS) ERGOTAMINA (PUEDE SUPRIMIR LACTANCIA, VMITOS,

DIARREA, CONVULAIONES) SALES DE ORO (EFECTOS ADVERSOS) BROMOCRIPTINA (Y OTROS ANTAGON HORMON) ESTROGENOS (DISMINUYE LA PRODUCCIN LCTEA) ANDROGENOS (DISMINUYE PRODUCCION LACTEA, MASCULINIZACION, DESARROLLO PRE COZ) FENINDIONA (HEMORRAGIA RN) RADIOFARMACOS (Cobre 64 50 hs, Galio 67 2 semanas, Indio 111 20 hs, Yodo 123 36 hs, Yodo 125 12 hs, Tecnesio 99 15 hs) IODADOS (RIESGO HIPOTIROIDISMO)