ACTUALIZACIN DE ANTIDIABTICOS ORALES

Mar Cresp - Ana Maroto HUSD MARZO 2002

DIABETES MELLITUS
Sndrome caracterizado por la presencia de hiperglucemia, asociada a alteraciones concomitantes del metabolismo graso y proteico y condicionado por factores genticos y/o ambientales que reconoce como causa ltima un defecto en la secrecin y /o actividad insulnica y que se acompaa evolutivamente de complicaciones vasculares: - especficas o microangiopticas: retinopata y nefropata - inespecficas o macroangiopticas: aterosclerosis - neurolgicas

PATOGNESIS DMII
Desorden metablico caracterizado por:
- resistencia insulina: disminucin accin insulina - funcin anmala de la clula beta pancretica - aumento de la produccin heptica de glucosa

- aumento liplisis

PATOGENSIS DIABETES

La resistencia a la insulina y la disfuncin progresiva de las clulas beta llevan al desarrollo de la Diabetes tipo 2

II

III
INSULINA

IV

GLUCOSA

Normal Hiperinsulinemia
El organismo compensa la resistencia a la insulina aumentando la secrecin de la misma.

Hiperglucemia
Aumenta resistencia insulina no compensacin completa por clulas beta, los niveles de glucosa empiezan a subir : aparece intolerancia a glucosa. Resistencia a la Insulina

Diabetes tipo 2
El fallo de la clula beta y el progresivo fallo en el control glucmico llevan a la DM II.

OBJETIVOS DE CONTROL
GLUCEMIA
(mg/ dL)

BUENO

REGULAR

MALO

Ayunas Postprandial HbA1c

<110 <140 <6.5%

<140 <180 >7.5%

>140 >180 >7.5%

Segn American Association of Clinical Endocrinologists

OBJETIVOS DE CONTROL
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS, 1998)
HA DEMOSTRADO INEQUIVOCAMENTE QUE
MANTENER LA GLUCEMIA LOS MS CERCA POSIBLE DEL VALOR NORMAL, TANTO EN LA DMI COMO EN LA DMII, DISMINUYE LA INCIDENCIA DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES (MACROVASCULARES?).

INTERVENCIN TERAPUTICA
INSULINA FRMACOS ORALES

COMBINACIONES ORALES

MONOTERAPIA ORAL

DIETA Y EJERCICIO

TERAPIA FARMACOLGICA
EFECTO HIPOGLUCEMIANTE
SULFONILUREAS (SUs) SECRETAGOGOS: MEGLITINIDAS

EFECTO ANTIHIPERGLUCEMIANTE
BIGUANIDAS INB.-GLICOSIDASAS (AGIs) TIAZOLIDINADIONAS (TZDs)

INSULINA

TERAPIA FARMACOLGICA

SULFONILUREAS
Derivan de las sulfonamidas
Efecto hipoglucemiante: estimulan la secrecin de insulina pancretica (necesidad de pncreas funcional) Disminucin HbA1c : 1-2 %

De eleccin en paciente con DMNID no obeso

SU: MECANISMO ACCIN

Sulfonilureas K+
Potencial de membrana

Ca2+
+

Metabolismo

Glucosa

K+
ATP ADP

AMP c + ADP

Ca2+ Fosforilacin Insulina

Aminocidos

Clula b pancretica

SU: CLASIFICACIN
PRIMERA GENERACIN Tolbutamida Clorpropamida SEGUNDA GENERACIN

Glibenclamida (Gliburide) Gliclacida Glipicida Gliquidona Glimepirida Glisolamida Glisoxepida

SU: FARMACOCINTICA
Las SU tienen distinta velocidad de absorcin, potencia, duracin de efecto, metabolismo y excrecin. Administradas 15-30 min antes de las comidas se favorece su absorcin Elevada unin a protenas plasmticas Metabolismo heptico-renal ( precaucin en pacientes con IH o IR !).

 Un inicio de accin rpido, al disminuir el tiempo para la secrecin de insulina, reduce la magnitud y duracin de la hiperglucemia postprandial. Un inicio de accin prolongado permite un menor nmero de administraciones al da aunque si se produce un episodio de hipoglucemia ste ser ms prolongado.

SU: FARMACOLOGIA
Sulfonilurea
Tolbutamida Vida media (horas) 6 - 12 h Duracin (horas) 6 -12 h 24 - 60 h 24 h 12 -24 h 24 h 24 h 12 - 24 h En IR leve

Observaciones
Ya no se utiliza
Hipoglucemias severas Efecto antabus La ms potente Hipoglucemia

Clorpropamida > 24 h Glibenclamida Gliclacida Glipizida Glimepirida Gliquidona 5 -10 h 8 -12 h 2 -5 h 5-9h 3-4h

Ancianos > 65 aos En IH leve

SU:DOSIS
Sulfonilurea Dosis Dosis (rango) inicial (mg/da) (mg/da)
Tolbutamida 250 250 - 1500 125 - 500 2.5 - 15 40 - 320 2.5 15 15 120 1-8 Clorpropamida 125 Glibenclamida 2.5 Gliclacida Glipizida Gliquidona Glimepiride 40 2.5 15 1

N dosis x da

2-3 1 1-2 1-2 1-2 2-3 1

SU: EFECTOS SECUNDARIOS

- Hipoglucemia
- Aumento de peso

- Hiperinsulinemia
- Alteraciones hematolgicas

- Alteraciones cutneas, gastrointestinales...

SU: CONTRAINDICACIONES
- DM tipo 1
- Embarazo y lactancia: atraviesan placenta y se excretan el leche materna. - Hepatopata y nefropata: Glipicida: IH leve Gliquidona ( excrecin biliar): IR leve

FRACASO SU
FRACASO PRIMARIO (20-30%): algunos pacientes no responden de entrada a las SU

FRACASO SECUNDARIO (5-10%): pacientes que con el tiempo dejan de responder (fracaso del pncreas >> del frmaco). Soluciones: combinacin SU+ biguanida insulinizacin temporal del paciente;

ESPECIALIDADES FARMACUTICAS
GLIBENCLAMIDA (Daonil; Euglucn; Norglicerm 5; Glucolon) GLICLAZIDA (Diamicrn) GLIPIZIDA (Glibenese; Minodiab) GLIQUIDONA (Glurenor) GLIMEPIRIDA (Amaryl; Roname) GLISENTIDA (Staticum)

BIGUANIDAS
Reducen la produccin heptica de glucosa Disminucin HbA1c 1-2 % Prdida de peso.

NO hiperinsulinemia: menor riesgo de

hipoglucemia que SUs. Diminucin niveles lipdicos. Reduce complicaciones macrovasculares de la diabetes. Primera eleccin en pacientes DMNID obesos.

BIGUANIDAS
OTROS EFECTOS METABOLICOS
1.- Activacin receptor insulina y aumento transportador GLUT4. 2.- Aumento captacin de glucosa muscular.

3.- Inhibicin liplisis (dudoso).

BIGUANIDAS
METFORMINA (Dianben ;
Metformina Gminis)

BUFORMINA

(Siluben Retard)

FENFORMINA: retirada por la mayor incidencia de acidosis lctica

BIGUANIDAS: DOSIS
Biguanida Dosis inicial Dosis mxima (mg /da) (mg / da)
Metformina Buformina 850 200 2550 400

BIGUANIDAS: FARMACOCINETICA
Absorcin intestinal rpida. No sufren biotransformacin. Excrecin renal ( 90% ). Semivida 2-6 h.

BIGUANIDAS: EFECTOS SECUNDARIOS

Molestias gastrointestinales : diarrea, nuseas, vmitos, (administracin junto con comida). Riesgo de acidosis lctica: muy rara con

metformina
1 caso por 30.000 habitantes / ao.

BIGUANIDAS: CONTRAINDICACIONES
IR (creatinina srica >1.4 mg / dL ) : ICC

Alcoholismo
Hepatopata crnica

INHIBIDORES -GLUCOSIDASAS (AGIs)

Inhiben al enzima - glicosidasa :disminuyen absorcin intestinal hidratos de carbono. Efecto observado en pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2. Eficacia menor que SU y MET. HbA1c: disminuye en 0,7 - 1 % No efectos sistmicos (no asociados a hipoglucemia ni ganancia de peso)

AGIs
ACARBOSA (Glucobay; Glumida)
MIGLITOL (Diastabol; Plumarol)

EFECTOS SECUNDARIOS

Efectos gastrointestinales: flatulencia, dolor abdominal, diarrea.

AGIs: DOSIS
AGIs
Acarbosa Miglitol

Dosis inicial Dosis mxima (mg /da) (mg / da)

150 150 600 300

TIAZOLIDINEDIONAS (TZDs)
Accin sobre receptores nucleares : receptores activados por proliferacin de peroxisomas(PPAR-gamma), presentes en tejido adiposo, msculo esqueltico e hgado. + PPAR transcripcin genes metabolismo de hidratos carbono y lpidos.

MECANISMO ACCIN
Tiazolidinedionas Maduracin de adipocitos

+ +
PPAR DNA

+
Lipolisis Captacin de glucosa
( GLUT-1 y 4)

Ac. grasos libres Insulina Glucosa

TZDs
No estimulan la clula beta: no hiperinsulinemia.

Disminuyen HbA1c entre 0.5 -1.5 %

Perfil lipdico ( TG; LDL y HDL). Respuesta inicial 4 semanas. Efecto mximo 6 meses despus del inicio de tratamiento. Mejoran la funcin endotelial.

Reducen la presin sangunea.

Aumentan fibrinlisis.

ESPECIALIDADES FARMACUTICAS
TROGLITAZONA (Rezulin ) : retirada por
hepatotoxicidad en marzo 2000. ROSIGLITAZONA (Avandia ): especialidad diagnstico hospitalario en Espaa. PIOGLITAZONA (Actos) : comercializada en USA, UK y Canad. Las TZDs son los frmacos antidiabticos ms caros.

FARMACOCINTICA
Rosiglitazona Pioglitazona

Biodisponibilidad Unin prot. plasm. Semivida Metabolismo Eliminacin Observaciones

99 % 99% 3- 4 h heptico
( metab. inactivos)

50 % 99% 3- 7 h heptico
( metab. activos)

75% renal
NO contraindicada en IR

30% renal

TZDs
EFECTOS SECUNDARIOS

- Aumento de peso.
- Edema (contraindicadas en la ICC). - Anemia. - Hepatotoxicidad: baja incidencia con RSG Y PG. - Cefaleas. - Mialgias (PG)

TZDs: DOSIS
TZD Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima (mg/da) 8 (en una o
dos tomas)

Rosiglitazona 4 (en una o + metformina dos tomas) Rosiglitazona 4 (en una o + sulfonilurea dos tomas) Pioglitazona 15

4 (en una o
dos tomas)

45

SECRETAGOGOS: MEGLITINIDAS
Mecanismo similar SU.
Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%. Inicio accin rpido y duracin corta: regulador prandial de la glucemia. Menos episodios de hipoglucemia que SU. Eficacia teraputica similar a SU.

GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL

MEGLITINIDAS

SU

GLUCEMIA
INSULINA

tiempo

FARMACOCINTICA
Repaglinida Inicio de accin Duracin accin Administracin Semivida Unin prot.plasmt. Metabolismo 30 min 4h 15-30 min antes comidas 1h elevada heptico
(metabol. inactivos)

Nateglinida 15 min 4h 1- 30 min antes comidas 1-3 h elevada heptico

(metabol. algo activos)

REPAGLINIDA: 2 3 dosis/da?
30
20
DE-CE DE-CO-CE

10
0

12

16

t (h)

Diabetes Care, 25: 342-346, February, 2002

MEGLITINIDAS
Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima (mg/da)

REPAGLINIDA
(Novonorm )

1.5

NATEGLINIDA (Starlix )
Comercializada en Espaa desde febrero 2002. DH

180

540

REPAGLINIDA
EFECTOS SECUNDARIOS
- Hipoglucemia

- Aumento de peso
- Efectos gastrointestinales

INHIBIDORES ALDOSA REDUCTASA

Aldosa reductasa

GLUCOSA

SORBITOL

El acumulo de sorbitol dentro de la clula en distintos tejidos (crnea, htes, nervioso...) produce: - entrada de agua - alteracin permeabilidad membrana - alteracin niveles Na+ y K+, inositol y aa. complicaciones microvasculares de la diabetes

INHIBIDORES ALDOSA REDUCTASA

INDICACIONES POTENCIALES Prevencin de : - cataratas - retinopata - neuropata - queratopata - microangiopata - nefropata

INHIBIDORES ALDOSA REDUCTASA

TOLRESTAT (Alredase ) : retirado en 1996 por necrosis heptica. EPALRESTAT No comercializados

SORBINIL

ABORDAGE TERAPUTICO

INDICACIONES APROBRADAS (FDA)

SU
SECRETAGOGOS BIGUANIDAS Monoterapia, Combinacin con: insulina, metformina, TZDs, AIGs, Monoterapia, Combinacin con metformina Monoterapia, Combinacin con: insulina, SU, secretagogos, TZDs Monoterapia, Combinacin con SU Monoterapia (no en Espaa), Combinacin con SU, metformina insulina (pioglitazona).

AIGs TZDs

ALGORITMO TERAPUTICO
Acarbosa Metformina TZD Repaglinida GPA >126 mg/dL HbA1c > 6.5 % Monoterapia GPA <150 mg/dL GPP >200 mg/dL

Diabetes GPA >270 mg/dL tipo 2

Dieta y Ejercicio GPA <150 mg/dL GPP >200 mg/dL

Insulina

Resistencia a insulina

IMC<27 o Pep.C
Metformina TZD

GPA >160 mg/dL HbA1c > 8%

Dficit de insulina

IMC>27 o Pep.C
Sulfonilurea Repaglinida

Terapia Combinada Combinacin de Frmacos orales Combinacin de ADO + insulina bedtime Combinacin de insulina (x 2) + ADO

COSTES
ANTIDIABETICO Glibenclamida Gliclazida Glipizida Gliquidona Glimepirida Repaglinida Metformina Acarbosa Miglitol Rosiglitazona Euros/ DDD 0.15 0.27 0.29 0.26 0.34 0.67 0.10 1.15 0.87 1.50

BIBLIOGRAFIA
lvarez-Mon Soto, M. Diabetes Mellitus Tipo II. Actualizaciones y protocolos clnicos. 1 ed. Madrid. Ediciones Doyma; 2000. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Catlogo de Especialidades Farmacuticas. Madrid, 2001

Drug Evaluations. Drugdex Information System : Micromedex Inc; 2002

BIBLIOGRAFIA
Schmitz O, Lund S, Heden P. Optimizing Insulin Secretagogue Therapy in patients with type 2 Diabetes. A randomized doble-blind study with Repaglinide. Diabetes Care 2002; 25(2): 342-346.
Silvio E. Inzucchi , MD. Oral Antihyperglucemic Therapy for Type 2 Diabetes. JAMA 2002; 287 (3):360-372. Tof S, Palomares R. Antidiabticos orales. Seccin VIII Diabetes Mellitus. Seccin Endocrinologa y Nutricin. Dpto. Medicina Interna. Hospital Reina Sofa. Crdoba.