DIABETES E MORBIDADE

• Primeira causa de cegueira

adquirida
• Primeira causa de ingresso a
programas de diálise no
Primeiro Mundo e entre as 3
causas mais freqüentes na
América Latina
• Importante determinante de
amputações de membros
inferiores
• Entre os principais fatores de
risco cardiovascular
 COMPLICAÇÕES CRÔNICAS: PREVALÊNCIA

%
60
350 Pacientes DM2
50

40

30

20

10

0
Cardiopati AV Vasculopat Neuropati
a C ia a Nefrop Retinop
isquêmica periférica sensitiva
atia atia

Morte Amputações IRC Cegueira

 REDUÇÃO DE COMPLICAÇÕES ATRAVÉS
DE BOM CONTROLE GLICÊMICO

Controle Intensivo no UKPDS

0
Porcentagem de diminuição

12%
Menor 16%
Menor 21%
Risco de Menor 24%
evento final Risco de
Menor 25%
relacionado infarto do Menor
Risco de
ao diabetes miocárdio
Retinopatia
Risco de
em 12 anos *
amputação Risco de evento final
Catarata * Macrovascular *

50 * Diminuição com significância estatística

UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853

 COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM

MECANISMOS
glicosilação não enzimática

ativação da rota dos polióis

ativação da proteína quinase C

stress oxidativo
 1. Teoria da glicosilação
avançada
glicose em excesso liga-se aos amino-ácidos e proteínas
circulantes e dos tecidos

PRODUTOS AVANÇADOS IRREVERSÍVEIS (AGE)

alteração QUANTITATIVA e QUALITATIVA da estrutura e

função das proteínas intra e extracelulares
 glicose

glicosilação não-enzimática de proteínas

intra e extra celulares

AGE extracelular AGE intracelular

RAGE

ativação de moléculas de sinalização celular

proteína quinase C
proteína quinase ativadora da mitose (MAP)
fator nuclear κ-B

expressão gênica e função protéica alteradas

disfunção e dano celular
Ex: hemoglobina - flexibilidade e sobrevida
leucócitos - quemotaxia, diapedese e fagocitose
 2. Teoria da via da aldose redutase
ROTA DOS POLIÓIS

GLICOSE SORBITOL FRUTOSE

aldose sorbitol
redutase desidrogenase
(alta atividade)
 menor captação de mioinositol
redução de fosfoinositídeos e
glicose fosfatidilinositol da membrana e
menor atividade da bomba Na-K
NADPH
AR NADP/NADPH
NO
NADP+
glutationa stress oxidativo
sorbitol
alterações enzimáticas
NAD +

SD NADH/NAD

NADH

frutose

stress osmótico catarata

 3. Teoria da oxidação reativa
glicose

glico-oxidação fosforilação oxidativa

(não-enzimática) (enzimática)

AGE LDL-oxidado intermediários reativos de O2

ativação de moléculas de sinalização celular

proteína quinase C (PK-C) stress oxidativo
proteína quinase ativadora da mitose (MAP) NO
fator nuclear κ-B

expressão gênica e função protéica alteradas

disfunção e dano celular
 4. Teoria da proteína quinase C

glicose
glicólise

gliceraldeído-3-fosfato disfunção e dano celular

diacilglicerol

ativação da PK-C expressão gênica alterada

citoquinas
β (aorta, coração) fatores de crescimento
α, β, ε (retina)
α, β, δ, ε, ξ (glomérulo) função protéica alterada
 hiperglicemia

glicólise AGE sorbitol fosforilação oxidativa

glico-oxidação

DAG NADP/NADPH
NADH/NAD
stress oxidativo
NO
ativação da PK-C ativação da MAP e
βeδ fator nuclear κ-B

ativação de moléculas de sinalização celular

expressão gênica alterada

citoquinas função protéica alterada
fatores de crescimento
IGF-I, EGF, FGF, TGF-β DISFUNÇÃO E DANO CELULAR
 PATOGÊNESE DAS COMPLICAÇÕES
CRÔNICAS

Hiperglicemia crônica

Produtos Via do Proteína quinase C estresse

finais de sorbitol (PKC β) oxidativo
glicação
de óxido
avançada nítrico

Proliferação Permeabilidade Adesão

celular vascular celular

angiogênese - crescimento celular - permeabilidade - fluxo

sanguíneo - contratilidade - espessamento da membrana basal -
adesão leucocitária - cardiomiopatia - trombose

Complicações Crônicas
 RETINOPATIA
DIABÉTICA
 Em algum grau em quase todos os pacientes

 Principal causa de novos casos de cegueira legal nos

USA, na faixa 20 – 74 anos (5000 novos casos / ano)

 DM TIPO 1: inicia 3 a 5 anos após diagnóstico quase

100% após 15 a 20 anos de doença

 DM TIPO 2: afeta 50 a 80 % em 20 anos, mas pode

estar presente no diagnóstico
 RETINOPATIA DIABÉTICA
MECANISMOS
aumento do fluxo sanguíneo e permeabilidade na retina
acúmulo de sorbitol
glicosilação não enzimática
fatores genéticos
EVOLUÇÃO
espessamento da m. basal e perda de sulfato de heparan
perda dos pericitos (células murais contráteis) e da
regulação do fluxo
extravasamento de lipídios e proteínas ( exsudato duro)
proliferação de cel. Intraluminares: tortuosidade, oclusão
substâncias vasoproliferativas (FGF, EGF, IGF-1)
isquemia e proliferação vascular (neovasos)
 RETINOPATIA DIABÉTICA

RETINOPATIA NÃO PROLIFERATIVA

(“background”)

PROLIFERATIVA
RE TI NOPATI A NÃ O P RO LI FER ATI VA

INICIAL microaneurismas
hemorragias intraretinianas
permeabilidade vascular (exs. duro)
obstrução capilar
exsudatos algodonosos

MODERADA alteração do calibre dos vasos

IRMA
perda de capilares
isquemia
SEVERA hemorragias extensas
microaneurismas
RE TI NOPATI A PR OLI FER ATI VA

AVANÇADA neovascularização da mácula e da retina

hemorragias pré-retinianas e vítreas

proliferação fibrovascular

tração retiniana, ruptura e descolamento

 RETINOPATIA DIABÉTICA

EVOLUÇÃO CLÍNICA E ACOMPANHAMENTO

puberdade e gestação podem acelerar

rara em crianças antes da puberdade, independente

do tempo de DM

1a. AVALIAÇÃO OFTALMOLÓGICA:

- após 5 anos do DM tipo 1, se mais de 10 anos

- no diagnóstico do DM tipo 2

- 1 ano antes e no início de gestação

 TRATAMENTO DA RETINOPATIA

 CONTROLE INTENSIVO: DCCT 76 % risco

63 % progressão
26 % edema de mácula
 FOTOCOAGULAÇÃO COM LASER
RP não proliferativa leve a moderada: seguimento a
cada 6 - 12 m
RP não proliferativa severa s/ edema macular e RP
proliferativa: cada 3 - 4 m e pan-fotocoagulação
Edema de mácula: fotocoagulação focal

 VITRECTOMIA
 NEFROPATIA
DIABÉTICA
 DM é a causa mais comum de irc nos USA e

Europa (35-40%)

 35 % dos DM 1 e 10 a 40 % dos DM 2

 Associada com aumento de mortalidade 100 xx em DM 1

e 5 xx em DM 2
 NEFROPATIA
DIABÉTICA

 Fatores genéticos

 Fatores ambientais (metabólico-hormonais)

 Fatores hemodinâmicos
FATORES GENÉTICOS
 agregação familiar de nefropatia, HAS e card. isquêmica

 maior predisposição para NP em pacientes com

marcadores para HAS

 alterações na sequência do gen da enzima conversora da

angiotensina, alterando o equilíbrio entre bradicinina

(vasodilatação) e angiotensina II (vasoconstrição)

aumento da pressão de perfusão e FG

 perda de sulfato de heparan na membrana basal (perda

de sítios aniônicos albuminúria)

Fatores Metabólico – hormonais e Hemodinâmicos

HIPERGLICEMIA
 vasodilatação aumento do fluxo e FG
hipertensão ao nível do glomérulo por dilatação
preferencial da arteríola aferente

 glicosilação não enzimática alteração da

membrana basal e matriz extracelular

 aumento da atividade na via dos polióis

acúmulo de sorbitol, depleção de mioinositol

DANO CELULAR GLOMERULOESCLEROSE

 NEFROPATIA DIABÉTICA - estágios

Normoalbuminúria: EUA < 20 µg/min

Microalbuminúria: EUA 20 - 200 µg/min

Macroalbuminúria: EUA > 200 µg/min Risco de Morte

Insuficiência Renal Crônica

 NEFROPATIA
DIABÉTICA
FASE INICIAL presença de marcadores para NP
hipertrofia e hiperperfusão renal
superfície glomerular e FG

NEFROPATIA INCIPIENTE microalbuminúria

10 – 15 anos

NEFROPATIA CLÍNICA macroalbuminúria ou

15-20 anos proteinúria clínica
NEFROPATIA INCIPIENTE
microalbuminúria
FG
espessamento da m. basal e expansão mesangial

MICROALBUMINÚRIA
aumento dos níveis pressóricos (descenso nuturno)
dislipidemia
alterações da função endotelial e fatores de coagulação
30 - 45 % em DM 1
13 - 26 % em DM 2
(aumenta 20% ao ano sem tratamento)

20 a 200 µg/min em urina de 24 horas

17 a 174 mg/L em amostra casual
NEFROPATIA CLÍNICA
15 – 20 anos
glomeruloesclerose difusa e nodular
FG
hipertensão em 73 a 90%
outras complicações (neuro, retino e macroangiopatia)
cardiopatia isquêmica

EVOLUÇÃO: FG 1 ml / min / mês

macroalbuminúria > 200 µg/min (>174 mg/L)

proteinúria ≥ 500 mg/24 h (≥ 431 mg/L)
MEDIDAS TERAPÊUTICAS

a) CONTROLE METABÓLICO: DCCT e UKPDS

b) DIETA: RESTRIÇÃO PROTÉICA : 0.8g/kg/dia a 06g/kg/dia

albuminúria e a velocidade de queda da TGF

c) CONTROLE DA HAS: < 130 / 85 (≈ 125/75 mmHg)
d) INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA e
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA
reduzem a pressão transglomerular – pressão na
arteríola eferente (efeito da angiotensina II) e reduzem
microalbuminúria.
TRATAMENTO DA MICROALBUMINÚRIA

Ensaio clínico randomizado irbesartan vs. placebo em

pacientes DM2 com microalbuminúria e hipertensos

2
Nefropatia Diabética
0
placeb
Incidência de

o
(%)

1 Irbesartan 150
0 mg

Irbesartan 300
0 mg
0 3 12 24
Meses de
Acompanhamento

Parving HH et al NEJM 345:870, 2001

 NEUROPATIA

DURAÇÃO DO DM: tempo de exposição à hiperglicemia

CONTROLE METABÓLICO: nível de hiperglicemia

DCCT: 1441 indivíduos DM 1 por 5 anos em tratamento

intensivo redução de 69% e 57% no aparecimento

e na progressão da NP
 NEUROPATIA

LESÕES MAIS FREQÜENTES:

alterações dos nódulos de Ranvier (engrossamento
e desunião axoglial)
perda de fibras mielinizadas
alterações microvasculares: permeabilidade
e passagem de proteínas
desmielinização segmentar: glicosilação não enzimática
e endocitose da mielina por macrófagos
 QUADRO CLÍNICO
DISTÚRBIOS SENSITIVOS
dores, parestesias tipo queimação, formigamento, dormência;
dores latejantes (“neuralgias”), pioram à noite e melhoram com
exercício

DISTÚRBIOS MOTORES: menos freqüentes

geram amiotrofia localizada ou difusa
Ex.: quadríceps ou interósseos da mão

ARREFLEXIA DO TENDÃO DE AQUILES

LESÃO DE NERVO CRANIANO

Facial (VII), Hipoglosso (XII), Oculo-motor e Troclear (III e IV)
Dor na região do Trigêmio e após, ptose palpebral, perda do
reflexo pupilar e diplopia; gte unilateral; 6 – 12 semanas
 NEUROPATIA - FORMAS CLÍNICAS

 NEUROPATIAS DISTAIS E SIMÉTRICAS – PNPSS

 NEUROPATIAS PROXIMAIS SIMÉTRICAS MOTORAS

 NEUROPATIAS FOCAIS E MULTIFOCAIS

 NEUROPATIA AUTONÔMICA
 PNPSS
 90% das neuropatias periféricas
 lesões bilaterais e simétricas dos Ms Is
 parestesias e disestesias
 70% dos casos são lesões mistas (mielinizadas e não)

Fibras pequenas não mielinizadas

DOLOROSA e TÉRMICA

Fibras médias e longas, mielinizadas

VIBRATÓRIA, TATO FINO, PROPRIOCEPTIVA e
REFLEXOS OSTEO-TENDINOSOS
 NEUROPATIAS PROXIMAIS MOTORAS

 Fraqueza ou deficit muscular,

insidioso e progressivo

 Geralmente das raízes do membros

inferiores (quadríceps), preservando os

glúteos; com dores nas coxas e sem

distúrbio sensitivo

 Mais em pacientes DM 2 idosos

 NEUROPATIA - TRATAMENTO

tendem a melhorar espontaneamente

MELHOR CONTROLE GLICÊMICO
SINTOMÁTICO estabilizadores de membrana ( descargas
ectópicas e bloqueiam canais de Na e Ca)
tópicos - capsaicina
antidepressivos – amitriptilina 75 mg/d
carbamazepina – 100 a 200 mg, bid
gabapentina – 300 mg, 2 a 3 xx/d
benzodiazepínicos ou AINE – poucos estudos
narcóticos – codeína, tramadol
corticoterapia para amiotrofia proximal
INIBIDORES DA ALDOSE REDUTASE
 Início insidioso Início agudo

Tto tópico Amitriptilina Gabapentina

Capsaicina 10 mg/d 600 mg 3x/d
até 100-150mg/d

+ amitriptilina
+ codeína 10 mg/noite

Suspender amitriptilina + codeína

Iniciar gabapentina
 NEUROPATIA AUTONÔMICA

 fibra nervosa autonômica é quase desmielinizada:

maior suscepibilidade ao dano metabólico

 a neuropatia autonômica geralmente é assintomática

 a neuropatia autonômica sintomática geralmente

ocorre após 10 anos de DM

 NEUROPATIA AUTONÔMICA

ALTERAÇÕES DA SUDORESE
intolerância a temperaturas elevadas, hiperhidrose da ½ superiror
do corpo (face, peito, axilas, mãos)

ALTERAÇÕES GASTROINTESTINAIS
gastroparesia (vago)
diarréia, geralmente noturna
constipação

ALTERAÇÕES UROGENITAIS
bexiga neurogênica ( menor no. de micções ou 1a. diurese >400 ml)
disfunções sexuais ( ejaculação retrógrada, ereção)
 MACROANGIOPATIA

ATEROSCLEROSE NO DIABÉTICO
 ~ 80% da mortalidade total em diabéticos
75% doença arterial coronariana
25% doença cerebrovascular ou vascular periférica

 > 75% de todas as internações por complicações em diabéticos

 > 50% dos diabéticos tipo 2 diagnosticados têm aterosclerose

National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995

Indivíduos diabéticos têm o mesmo risco de mortalidade
do que indivíduos que já sofreram infarto

Mortalidade n= 1373 pacientes diabéticos e

1059 não diabéticos
em 7 anos (%)

50,0
45,0
40,0

30,0

18,8 20,2
20,0

10,0
3,5
0,0
DM - DAC - DM - DAC + DM + DAC - DM + DAC +

Haffner et al, N Engl J Med 1998;339:229-34

 PÉ DIABÉTICO
 amputações de MsIs ocorrem 100 vezes mais em diabéticos
 pacientes diabéticos com lesões graves nos pés constituem 51%
das internações em serviços de endocrinologia universitários
 85% dos casos graves se originam de lesões simples

ÚLCERA NEUROPÁTICA em locais de apoio

hiperceratose
indolores
geralmente com granulação

ÚLCERA ISQUÊMICA locais de apoio e outros

bordos irregulares
tecido desvitalizado
dolorosas