LEUCOPOYESIS

INTRODUCCIN
LA SANGRE: Tejido conectivo especializado formado: SUST. INTERCELULAR: Plasma Sanguneos
CELULAS: Eritrocitos Plaquetas LEUCOCITOS

Plasma Zona blanca Hematocrito

GLOBULOS BLANCOS

GLOBULOS ROJOS

PLAQUETAS

Poseen ncleo y organelos como Golgi y RE avanzados

Defensa contra patgenos Remueven toxinas, desperdicios, y clulas anormales o daadas

CARACTERISTICAS DE LOS LEUCOCITOS

Sangre por corto tiempo, pasan al T. conectivo y O. linfoides donde realizan sus funciones Movimiento ameboideo y quimiotaxis positiva

LEUCOCITOS

LINFOCITOS

NEUTROFILO S

EOSINOFILOS

MONOCITOS BASOFILOS

LEUCOCITOS
Neutrfilos Eosifilos Basfilos

Linfocitos

Monocitos

CLASIFICACIN DE LOS LEUCOCITOS 1.- CONTENIDO DE GRANULOS

CITOPLASMTICOS
GRANULOCITO NEUTROFILOS

GRANULOCITOS

GRANULOCITO EOSINOFILOS

GRANULOCITO BASOFILOS

AGRANULOCITOS

AGRANULOCITO LINFOCITO AGRANULOCITO MONOCITO

CLASIFICACIN DE LOS LEUCOCITOS 2.- Por las caractersticas del

ncleo
NEUTROFILO S
POLIMORFONUCLEARE S

EOSINOFILO S

BASOFILOS

LINFOCITO
MONOMORFONUCLEARES

MONOCITO

3.- SU ORIGEN

CLASIFICACIN DE LOS LEUCOCITOS

NEUTROFIL OS EOSINOFILOS
MIELOIDE S

BASOFILO S

MONOCITO

LINFOID E

LINFOCIT O

Leucopoyesis
Es el proceso mediante el cual se producen los Leucocitos; excepto los linfocitos.
Se produce en el mismo lugar de la eritropoyesis Su desarrollo se produce a partir de clulas progenitoras pluripotenciales primitivas.

Serie Granulopoytica
Constituyen un 60 65 % de los componentes citolgicos medulares. La diferenciacin y la regulacin del crecimiento celular se favorecen gracias a la intervencin de las Citocinas.

Cambios morfolgicos evolutivos

Reduccin en la relacin N / C Desaparicin de nuclolos. Maduracin de la cromatina celular. Desaparicin de la basofilia citoplasmtica Aparicin de la granulacin primaria. Aparicin de la granulacin secundaria. (mielocito, neutrofilia, eosinofilia, basfilia)

Clasificacin
Segn su origen:
Segn la presencia de granulaciones:

Leucocitos Mieloides Linfocitos

Segn su ncleo:

Granulocitos Agranulocitos
Segn su funcin:

Polimorfonucleares Mononucleares

Fagocitos Inmunocitos

Granulopoyesis
CFU-GM
Cayado/ banda

Neutrfilo segmentado

Mieloblasto

Metamielocito

Promielocito

Mielocito

MIELOBLASTO
TAMAO: Por lo general son grandes 15-20 m FORMA: Oval o redonda, contorno liso

NCLEO: Gran tamao, con nuclolo prominente, cromatina reticulada

Primera clula reconocible de la serie neutrfila
Menos del 1 % esta compuesto por mieloblastos Clula no funcional sin motilidad, adhesin, fagocitosis

CITOPLASMA: Escaso: contiene retculo endoplasmtico rugoso, aparato de Golgi en desarrollo Grnulos azurfilos

PROMIELOCITO
Su porcentaje en mdula sea varia del 1-5 % TAMAO: Variable puede exceder los 20m FORMA: Oval o redondeada NCLEO: El nuclolo comienza a desaparecer CITOPLASMA: Grnulos presentes en todo el citoplasma que es de mayor tamao

MIELOCITO

TAMAO: Ms pequeo que el promielocito 1218 m FORMA: Gran variabilidad morfolgica

NCLEO: La cromatina se condensa y los nuclolos ya no son visibles

CITOPLASMA: Proceso de maduracin Varios grados de basofilia Disminucin de grnulos azurfilos Constituye menos del 10 % de la mdula sea Etapa de desarrollo ms prolongada Aparicin de grnulos secundarios.

Amanecer de neutrofilia

METAMIELOCITO

TAMAO: Es de 10-15 m NCLEO: Comienza a reducir su volumen. Presenta muescas (aspecto reniforme) Nuclolos no son visibles. Pierde su forma redonda u oval al presentar una hendidura (frijol).

Constituye menos del 13-22 % de la mdula sea An no responde a factores quimiotcticos

CITOPLASMA: Posee una coleccin completa de grnulos 1 y 2 con los que destruye y degrada agentes txicos, infecciosos o extraos

BANDA
TAMAO: Mide de 10-16 m NCLEO: Forma de L o S. Banda perfecta que no presenta lobulacin. Cromatina compacta. CITOPLASMA: Maduro, acidfilo, grnulos azurfilos puntiformes.

En la mdula constituye el 40% y en sangre perifrica menos del 6% Posee motilidad completa, adhesin y capacidad fagocitaria.

NEUTRFILO SEGMENTADO
TAMAO: Es de 12-14 m NCLEO: Filamentos de membrana y heterocromatina forman segmentos (lbulos), unidos entre si por filamentos de cromatina.
En sangre perifrica constituyen del 50 a 70 % Polimorfonuclear significa ncleos de varias formas

CITOPLASMA: Es acidfilo, grnulos numerosos y finos de color violeta.

EOSINFILO
TAMAO: Poco ms grande que el neutrfilo FORMA: Presenta borde irregular NCLEO: En forma de cayado o bilobulado CITOPLASMA: Grnulos secundarios prominentes y redondos.

En ausencia de respuesta alrgica, no deberan superar el 5 %

BASFILO
TAMAO: 8-10 m NCLEO: Cromatina compacta. Forma de haba, banda o lobulados Ncleos maduros con ms de 2 lbulos CITOPLASMA: Acidfilo, grnulos grandes de forma irregular que cambian de color prpura a oscuro.

Son las clulas menos comunes en sangre perifrica menos del 1% Se caracterizan por la presencia de grnulos, teidos con intensidad

Serie Monoctica
CFU-GM
Monocito Macrfago

Monoblasto

Promonocito

Se originan en la mdula sea de la misma clula pluripotencial UFC-GM. La monopoyesis se caracteriza por una reduccin del tamao celular y mella progresiva del ncleo.

MONOBLASTO
TAMAO: Mayor que el mielocito de 15 a 20 m FORMA: Son redondeados NCLEO: Es localizado de manera excntrica, contiene 1 2 nuclolos visibles CITOPLASMA: Su citoplasma no es granular

Se encuentran en bajas cantidades en mdula sea y su funcin se produce en la mitosis

PROMONOCITO
TAMAO: Es de 15-20 m NCLEO:
Irregular. Cromatina un poco mas condensada. 1 o 2 nuclolos visibles

CITOPLASMA: Mas abundante que en el mieloblasto, intensamente basfilo.

Comienza a adquirir apariencia de monocito

Pueden ser mviles y participar en fagocitosis pero no tienen actividad.

MONOCITO
TAMAO: De 15-30 NCLEO:
Posicin central Voluminoso Forma de herradura

Corresponden a menos del 15% del recuento leucocitario en sangre perifrica Son muy mviles y tienden a marginarse por las paredes vasculares (diapdesis).

CITOPLASMA: Abundante lleno de grnulos diminutos dispuestos en remolinos, que producen una apariencia nublada o turbia

MACRFAGO
TAMAO: Clulas grandes 15 y 85 m NCLEO: Ncleo redondo a reniforme con 1 o 2 nuclolos CITOPLASMA: Citoplasma extenso lleno de grnulos y numerosas vacuolas

Capacidad de quimiotaxis Su funcin es la fagocitosis, y el material ingerido es mas variable que el que ingiere el neutrfilo

La inmunidad efectiva requiere de un balance entre la defensa contra los Ag extraos y la no respuesta contra los antgenos propios
Preguntas a responder:
A partir de que clula se generan los diferentes linajes? Donde maduran las clulas linfoides? Que factores median este proceso? Cuales son las decisiones que deben tomar los linfocitos? Que factores condicionan la decisin hacia los diferentes linajes?

Ontogenia de linfocitos
Cul es la razn de la existencia de finos mecanismos de regulacin del desarrollo de los linfocitos ?
Asegurarse de contar con el repertorio de clulas capaces de reconocer a todos los Ag extraos presentes en la naturaleza Asegurarse que el sistema inmunolgico reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA) Asegurarse que los linfocitos salgan a la periferia con las herramientas bsicas para enfrentarse a los Ag extraos

Ontogenia de linfocitos
Cul es la razn de la existencia de mecanismos finos de regulacin del desarrollo de los linfocitos
Asegurarse que el receptor antignico (BCR, TCR) sean tiles (seleccin positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (seleccin negativa) Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las clulas accesorias (muerte por negligencia)

Ontogenias de linfocitos
Elementos que participan
Clula progenitora pluripotencial Mediadores solubles Interaccin entre las clulas linfoides con elementos del microambiente

Elementos del sistema inmune

Microambiente dado por los rganos linfoides primarios y secundarios MHC-I y MHC-II
Molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y II

Receptor de linfocitos T (TCR) Receptor de linfocitos B (BCR) Mediadores solubles (Ej. Interleukinas)

Organos del sistema inmune

rganos primarios
Timo Mdula sea Epitelio intestinal

rganos secundarios
Ganglios y amgdalas Bazo MALT

rganos primarios y ontogenia

Ontogenia de linfocitos
Clulas hematopoyticas (HSC):
Se alojan en la mdula sea Actividad de la telomerasa y autorenovacin

Ontogenia: SERIE LINFOIDE

Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor
El primer es ubicarse en estadio precursor linfoide comn (CLP), dar origen a: T, B y NK Destinados a originar clulas B permanecen en la MO Destinados a madurar como clulas T egresan de la MO y se ubican en el timo IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK

NK

Ontogenia de los linfocitos

El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos bsicos:
Migracin y proliferacin Diferenciacin: adquisicin de fenotipos maduros Seleccin del repertorio: clulas especficas a los antgenos (Ag) extraos y restringidas por las molculas de histocompatibilidad (MHC) propias.

Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:

Formacin de receptor antignico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)
BCR TCR

Ontogenia de los linfocitos B

CD20

Linfocito B maduro
BCR: Inmunoglobulina (IgM e IgD) + cadenas a y b (comunicacin intracelular) CD19

Ontogenia de linfocitos B
Su desarrollo se inicia en el hgado fetal 8va-9na semana y luego contina en la mdula sea

El repertorio de clulas se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR)
Estn sujetos a mecanismos de seleccin positiva y negativa

Ontogenia: LINFOCITOS B

Ontogenia de Linfocitos B
pro-B:
Reordenamiento gentico de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena m

IL-7R
IL-3R Bisagra

Reordenamiento de los genes que codifican para las inmunoglobulinas

Dos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamiento del otro: EXCLUSIN ALLICA

Ontogenia de Linfocitos B
pre-B:
-Expresin de la cadena pesada de la Ig (m), en el citoplasma y membrana (pre-BCR) -Reordenamiento gentico de las cadenas livianas Ig
m CD79 a/b

Linfocito B inmaduro:

Igm

Linfocito B maduro:

IgM/IgD

RESUMEN Ontogenia de Linfocitos B

Ontogenia:
Emigran de la MO
Tres poblaciones: Foliculares, Zona marginal y peritoneales

LINFOCITO B

Ontogenia:
LINFOCITO B, mecanismos de seleccin
Seleccin positiva Seleccin negativa: Muerte Anergia Re-edicin del BCR Escape de la seleccin negativa por cambio de la especificidad antignica

No es exclusivo de B, tambin se ha demostrado en T

CD4 o CD8 Ontogenia de los linfocitos T

TCR

Linfocito T maduro
TCR: cadenas a y b (g y d) asociados con CD3 (g,d,e) y otras dos molculas que permiten la comunicacin intracelular

Ontogenia de linfocitos T
Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:
Comisionar hacia el linaje linfoide y decidir hacia linfocito T o B Reordenamiento del TCR Escoger entre TCRgd o TCRab Seleccin positiva y negativa Escoger entre CD4 o CD8

Ontogenia:

SERIE LINFOIDE

Ontogenia de Linfocitos T
Clulas Tgd
Comienza a desarrollarse primero que los precursores de linfocitos T ab Sin embargo, predomina desarrollo de Tab Migran para ubicarse en las barreras epiteliales y ah culminan su desarrollo

Ontogenia de Linfocitos T
Timocito temprano: Pro-T:
Reordenamiento de la Cadena b del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativo (DN=CD4-/CD8-)

b/Tdt

1 2 3 4 5 6 n

1 2

1 2 3 4 n
Regin constante

1er alelo

Regin variable, diversidad y unin

Ontogenia: REORDENAMIENTO DEL TCR Y BCR

Modificaciones de las histonas
Acetilacin: accesibilidad a la cromatina

Demetilacin del ADN

Un solo alelo Exclusin allica

Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena b

Dos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamiento del otro: EXCLUSIN ALLICA

Ontogenia de Linfocitos T
Pre-T: expresin de la cadena b y formacin de
pre-TCR
La expresin del pre-TCR determina: reordenamiento de la Cadena a del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN= CD4-/CD8-)

1 2 3 4 5 6 n

1 2 3 4 n
Regin constante

1er alelo

Regin variable, diversidad y unin

Ontogenia: LINFOCITOS T
preTCR:
Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCRb. Las seales depende de su localizacin constitutiva en microdominios de membrana (raft), enva seales de:
Fosforilacin y degradacin de recombinasas (RAG1 y 2), asegura que no ocurra mas reordenamiento de b (exclusin allica) Favorece reordenamiento de la cadena a

Proliferacin y paso a Doble Positiva

Ontogenia: resultado del reordenamiento de genes (TCR y BCR)

Ontogenia de Linfocitos T Timocito doble positivo:

CD4

TCR/CD3 TCRab
CD8

Expresan TCR y adems CD4 y CD8 (DP) en la superficie: da paso a los mecanismos de seleccin positiva y negativa y se define el fenotipo

Ontogenia de Linfocitos T
Control de calidad:
Capaz de interactuar con MHC propia (base de toda respuesta inmunolgica) y de esta manera reconoce los antgenos presentados
Ag
MHC

Ontogenia de Linfocitos T: Seleccin positiva y negativa

Ontogenia de Linfocitos T Linfocito T maduro:

MHC-II MCH-I TCR/CD3

CD4
TCRab

TCR/CD3

CD8

Ontogenia de linfocitos T
Seleccin positiva (rescate de la apoptosis):
TCR tenga baja afinidad por los Ag propios Clulas epiteliales

Seleccin negativa:
TCR con alta afinidad por el Ag propio o incapaz de interactuar con MHC (I y II) Corteza profunda, unin cortico-medular y mdula Clulas interdigitantes

Resumen

Migracin y localizacin en los rganos linfoides secundarios

Una vez maduras las clulas migran a travs de las vnulas endoteliales altas hacia los rganos linfoides secundarios

Migracin de leucocitos: ELEMENTOS

QUE PARTICIPAN

Quimiocinas y sus receptores

Interleukinas con capacidad quimiotctica

Cadherinas Selectinas ICAM Integrinas

Recirculacin de linfocitos

Quemokinas

Selectinas

Integrinas/ICAM

Migracin celular:
Quimiocinas

CCR4: expresado sobre Th, permitir interaccin con clulas B

CCR7: Expresado sobre los linfocitos T naive y DC maduras

CXCR4: expresado sobre los linfocitos B

rganos secundarios y maduracin final de los linfocitos

rganos secundarios
Funcin:
Facilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre clulas presentadoras de antgeno (APC) y linfocitos Proveen el microambiente adecuado para la expansin de linfocitos T Optimizan la activacin de linfocitos B naive

rganos secundarios: ndulos linfticos, sitio de activacin de la respuesta inmune

Seno subcapsular Cpsula Manto Vaso aferente

Folculo primario

Centro germinal

Paracorteza
Reticulina Mdula Vlvula Vaso eferente

rganos secundarios: Folculo

secundario
Zona externa Cel. T

Centro germinal
Apical

Manto folicular

Zona clara

Centrocitos
Basal

Red de C. Dendrticas foliculares

Zona obscura

Centroblastos

Pocas C. Dendrticas foliculares

rganos secundarios: ndulos linfticos

SSC

Cordones paracorticales:
Unin cortico-medular Cordones paracorticales Corredores SC Sinusoides Red de fibroblastos

Corteza

Mdula

CPV

CMRF

BIBLIOGRAFA
Wallach, J. 2007. Interpretacin clnica de pruebas diagnsticas. Editorial Lippincott Williams & Willkins. Espaa. Williams. 2007. Hematologa. Editorial Marbn libros. L. Madrid Espaa. Rodak. 2005. Hematologa Fundamentos y aplicaciones clnicas. Editorial medica panamericana. Manascero A. Atlas de morfologa celular, alteraciones y enfermedades relacionadas. 2003. Pontificia Universidad Javeriana. http://raulcalasanz.wordpress.com/2011/09/25/ud1-fisiologialeucocitaria-leucopoyesis-y-alteraciones-de-la-serie-blanca/ http://www.javierrodriguezrodriguez.es/diapositivas/images/pages/7_ PMN%20neutrofilo_jpg.htm