BASES MOLECULARES DEL CANCER

DEFINICIONES

Neoplasia es un crecimiento anormal caracterizado por:

Proliferacin

celular excesiva. Crecimiento descontrolado. Persistencia de la proliferacin celular excesiva.

INTRODUCCION
Dao gentico no letal: ambientales o herencia. Expansin clonal de una clula Alteracin en cuatro clases de genes reguladores normales Carcinognesis a nivel fenotpico y genotpico.

REGULACIN DEL C.C POR Rb

INHIBIDORES CDK

Dos familias: Cip/Kip: p21, p27, p57 INK4/ARF: p16INK4a y p14ARF

ALTERACIONES PARA TRANSFORMACIN MALIGNA

1.
2.

3. 4. 5.

6.
7.

Autosuficiencia en las seales de crec. Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento. Evasin de la apoptosis. Defectos en la reparacin del ADN. Potencial replicativo ilimitado. Angiognesis mantenida (VEGF) Capacidad de invadir y metastatizar.

PROTO-ONCOGENES
1.

Proto-oncogenes: cuatro tipos Factores de crecimiento: PDGF. Receptores de los factores de crecimiento: ret. Protenas de transduccin de seales; ras. Protenas nucleares de transcripcin: myc.

PROTOONCOGENES

ONCOGENES Y CANCER
Mecanismos: 1. Mutaciones: perdida o deleciones. 2. Translocaciones. 3. Inversiones. 4. Amplificaciones. 5. Introduccin de oncogenes virales.

DELECIN

TRANSLOCACIN: Cromosoma Philadelphia

INVERSION

AMPLIFICACIONES

ONCOGENES: ACTIVACIN Y CNCER

Categora
Fact. Crec. PDFG-beta Receptor Fam. EGF Transducc. Unin GTP

Protooncog
sis erb-B2 ras

Mecanismo Tumor
sobreexpre Astrocitoma sin Amplificaci Ca. Mama, n ovario, esto. Mutacin puntual Ca. Pulmn, colon, panc.

ONCOGENES: ACTIVACIN Y CNCER

Categora Protooncog Mecanismo Tumor Protenas myc transcripcin Translocacin Linfoma de burkitt

Ciclo Celular Ciclina D Ciclina

Translocacin Linfoma del manto

GENES SUPRESORES DEL CANCER

2.

Genes supresores del cncer Molculas que regulan la transcripcin celular. Molculas que regulan la traduccin de seales. Receptores de la superficie celular: TGF alfa.

GENES SUPRESORES DEL CNCER

GENES SUPRESORES FUNCIN Y CNCER

Localizacin
Superficie Membrana citoplsma.

Gen
Cadherin E NF-1

Funcin
Adherencia Inhibicin transd. ras

Cncer
Ca. Mama estmago Schwanoma

Citoesqueleto NF-2

Desconocida Schwanoma Meningioma

GENES SUPRESORES, FUNCIN Y CNCER

Localizacin Gen Funcin Cncer

Citosol

APC

Inhibicin transd. Se.

Regulacin C.C. Reg.CC y apop.

Ca. Colon estmago

Rb, osteo. Multicncer

Ncleo

Rb p53

APOPTOSIS: iniciacin y ejecucin

APOPTOSIS: VIA EXTRINSECA

APOPTOSIS: VIA INTRINSECA

CHECKPOINTS: APOPTOSIS
Dos puntos de control: G1S: p53, impide defectos en el ADN G2M: dependientes e independientes de p53, impide anomalas cromosmicas.

GENES DE REPARACION DEL ADN

Tres sistemas: Del emparejamiento: HNPCC De la escisin nucleotdica: xeroderma pigmentoso De la recombinacin: ataxia telangiectsica

TELOMEROS Y TELOMERASA

RESUMEN

CARCINOGENESIS MULTIPASOS

ANGIOGENESIS MANTENIDA
FACTORES ANGIOGNICOS INHIBIDORES ANGIOGNICOS

VEGF bFGF HIF-1

(p53) TROMBOSPONDINA-1 (PLASMINOGENO) ANGIOSTATINA (COLAGENO) ENDOSTATINA (COLAGENO) TUNSTATINA

ANGIGENESIS: CELS PRECURSORAS

Reemplazo de clulas endoteliales perdidas, neovascularizacin de los rganos isqumicos, heridas cutneas y tumores.

ANGIGENESIS: VASOS PREEXISTENTES

Vasodilatacin en respuesta al xido ntrico Degradacin proteoltica de la MB vascular Migracin de las cls endoteliales al estmulo Proliferacin de las clulas endoteliales Maduracin: inhibicin del crecimiento y remodelacin en tubos capilares Reclutamiento de clulas peri endoteliales.

ANGIGENESIS: VASOS PREEXISTENTES

INVASION Y METASTASIS
La cascada metastsica puede dividirse en dos fases: Invasin de la matriz extracelular Diseminacin vascular y alojamiento de clulas tumorales.

INVASIN DE LA ME
Proceso activo que puede dividirse en varios pasos: 1. Separacin de las clulas tumorales. 2. Unin a la matriz. 3. Degradacin de la MEC. 4. Migracin de las clulas tumorales.

E-CADHERINA

SEPARACIN

UNIN A LA MATRIZ

DEGRADACIN DE MEC

Proteasas: Serin, Cistein y Metaloproteinasas.

MIGRACIN

DISEMINACION VASCULAR: Molculas de adhesin especficas en el rgano diana. Quimiocinas tienen funcin en determinar los rganos diana para la metstasis A veces el tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo.

MICROAMBIENTE ESTROMAL: MEC

1.

Componentes:

Colgeno IV: libera VEGF. Laminina-5: favorece motilidad de la clula cancerosa.

2. 3.

Almacena: PDGF, TGF beta y b-FGF. Sugiere: la estroma puede conducir a cambios genticos que favorecen la carcinognesis.