Inmunoterpia en oncohematologia.

Jorge Vela Ojeda Departamento de Hematologa Hospital de Especialidades Centro Mdico Nacional La Raza, IMSS

Immune surveillance.

Trasplante de clulas hematopoyticas.

Clulas de donador en piel de ratn.

Control Da +1

Da +14

Da +30

Clulas de donador en ratn.

El sistema inmune en cncer.

Clulas citotxicas.
Linfocito T CD4. Linfocito T CD8. Linfocito T . Clulas NK. Clulas NKT. Clulas dendrticas Macrfagos. Monocito CD14+CD16+

Perforinas.

Sinergia entre perforinas y granzimas.

Granzima A.

Granulisina.

Fas y FasL.

Sinapsis inmunolgica.

Microtubule organizing center.

Sinapsis inmunolgica. Microscopa de polarizacin modulada.

Citotoxicidad.

Citotoxicidad.

Linfocitos CD4.

Liang Zhou. Immunity 2009;30:646-655

Clulas NK por IF

NK cells.

Desarrollo clulas NK.

NK cell subsets.

Subsets of cytolytic molecules.

Receptores inhibidores y activadores de NK.

Molculas activadoras NK.

Citotoxicidad y escape tumoral de clulas NK.

Incompatibilidad de KIR.

Genotipo KIR en TCH.

TCH HLA idntico: 25% compatibilidad KIR. TCH HLA idntico: 75 incompatibilidad KIR. TCH HLA donador no emparentado: 100% incompatibilidad KIR.

Intratumor NK cells.

Clulas NK.

Clinical relevance of NK 92.

Clulas T, NK, NKT.

Linfocitos CD4,CD8 y NKT.

Clulas NKT

Galactosilceramidas.

Nuevos anlogos agalcer

NKT cells.

Efectos alfa-galactosilceramida

Produccin de citocinas intracelulares NKT humano.

iNKT and GVHD survival.

Alpha-gal-cer and GVHD.

Eventos inducidos por -gal-cer.

Clulas NKT en hgado.

Clulas dendrticas.

DC y respuesta TH1 y TH2.

Clula dendrtica antitumoral

Interaccin DCs y NK en cncer.

DCs e inmunosupresores.

Clulas dendrticas.

Clulas reguladoras.
Clulas CD4+CD25+bright Foxp3+. Clulas CD4+CD25+bright CD127-. CD8+ Tregs. TCR+CD4-CD8- Tregs. iNKT. NK DC2 Linfocitos T

Tregs inducidas y naturales.

Clulas T reguladoras.

FOXP3

Mecanismos de accin Tregs.

Clulas blanco de Tregs.

Clulas Foxp3 en tejido linfoide.

Imagen de clulas Tregs.

Abs anti CD25

Supervivencia global trasplante alognico.

Vela-Ojeda j et al. Stem Cells & Dev 2010; 19(3):333-340.

Terapia celular con Tregs.

Tregs en cncer.

Tregs en cncer.
Infiltracin peritumoral. Incremento en sangre perifrica (mieloma mltiple, leucemias, linfomas). Inhiben respuesta antitumoral. Dato mal pronstico.

Linfocitos T
5% de linfocitos circulantes. CD3+CD4-CD8-. No reconocen pptidos. No necesitan de CPA. Respuesta Th1 por secrecin IFN-. Respuesta Th2 por secrecin de IL-4. Activan a macrfagos y clulas NK. Funcin antitumoral.

Linfocitos T

T producen IL-17 en forma temprana.

L Roark. Curr Opin Immunol 2008;20:353357

T en sanos y enfermos.

Malkovsky M. Clin Appl Immunol Rev 2003; 3: 235245

T regulan la cardiomiopata dilatada.

Takeda N. Int J Cardiol 2008;125:130132

T antitumoral.
Clula LNH

lymphocyte

Gertner J. Immunol Lett. 2007;110(1):42-53

T inducen apoptosis.

Microscopa confocal
Gertner J. Immunol Lett. 2007;110(1):42-53

T antitumoral.
KARPAS (ALCL) cell line.

DAUDI (Burkitt NHL) cell line.

ICHIKAGUA (thymoma) cell line.

Gertner J. Immunol Lett. 2007;110(1):42-53

T antitumoral.
Exocitosis de lisosoma (liberacin perforina).

Gertner J. Immunol Lett. 2007;110(1):42-53

Linfocitos T con TCR . Sobrevida pos-trasplante.

T regula efecto injerto contra mieloma en trasplante alognico.

T basal

T da +90 (desaparicin de Clona maligna de mieloma).

Galimberti S. Leuk Res 2006;30:529535

DCT en piel.

Queratinocitos

Jameson J. Immunol Rev 2007; 215: 114122

DCT en piel.

Jameson J. Immunol Rev 2007; 215: 114122

DCT reparacin heridas en piel.

Jameson J. Immunol Rev 2007; 215: 114122

T en bazo y pulmn.

T Cels. MHC+ Bazo

Pulmn

PALS

OBrien R. Immunol Rev 2007; 215: 7788

Movilizacin de clulas hematopoyticas.

iNKT cell mobilization by G-CSF.

16 14 12 10 8
6 10

P=.004

106/L

6 4 2 0 -2
N= 13 13 10 8

CD3va24vb11 basal do

CD3va24vb11 moviliza

pegG-CSF induces NKT cell mobilization.

DC1 donador sano.

Vela-Ojeda et al. Stem Cells Dev 2005;14:310-316

Movilizacin FoxP3+ CD62L+ donador sano

16 14 12 10 8
10

106/L

6 4 2
3

0 -2
N= 7 7

CD62LFoxP3 basal don

CD62LFoxP3 moviliza

Vela-ojeda j. Stem Cell Dev 2010;19(3):333-40.

Trasplante no mieloablativo en Ca renal.

Trasplante no mieloablativo en Ca renal.

LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA Grupo Mexicano.

Supervivencia global
1

0.8

0.6

0.4

0.2

100

200

300

400

500

Tiempo en das Ruiz-Argelles, Vela-Ojeda et al. Leukemia & Lymphoma 2004;45:1191-1195.

Supervivencia Global. NK 3x107/kg

Vela-Ojeda et al. Ann Hematol 2006; 85:113-120

Supervivencia global. NKT 1.5x107/kg

Vela-Ojeda et al. Ann Hematol 2006; 85:113-120

Anlisis de regresin de Cox. SLE. NK 3x107/kg

Anlisis de regresin de Cox. SG NKT 1.5x107/kg

Vela-Ojeda et al. Ann Hematol 2006; 85:113-120

Recuperacin de la respuesta inmune pos-trasplante.

Clula
Linfocitos B Autlogo
Alognico mieloablativo Alognico no mieloablativo

Clulas NK DC CD4+ CD8+

3-6 1 ao 6-12 meses meses 3-6 3 meses 3 meses meses 6 meses 20-40 20-40 das das 1 ao 1 ao 6 meses 6 meses 1 ao 90 das

Acelerar reconstitucin inmune.

Paul Erlich. Magic bullets. Frankfurt 1914.

Terapia blanco.

Anticuerpos monoclonales.

Anticuerpos monoclonales.

Anticuerpos monoclonales.

Nuevos Acs monoclonales

Mecanismo antitumoral

Desarrollo de Anticuerpos monoclonales.

Nuevos Acs monoclonales

Nuevos Acs monoclonales

Anticuerpos monoclonales.

Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913

Tratamiento del cncer.

CS1 en mieloma mltiple.

Conclusiones.
Clulas NK, NKT y DCs importantes en trasplante, EICH, infecciones y en oncologa. Su nmero y funcin factores pronstico antes y despus de trasplante. Espada de doble filo.

Conclusiones.
T regs: Freno de la respuesta inmune. Trascendentes en la biologa de los fenmenos autoinmunes, alergia, infecciones, trasplantes y cncer. Posible solucin a la complicacin ms grave del TCH alognico: GVHD. TCH con seleccin positiva de Tregs. Inhibicin Tregs en terapia cncer.

Conclusiones.
Clulas T importantes en la inmunidad innata (inflamacin y regulacin). Efecto antitumoral. Importantes en enfermedades autoinmunes. Movilizacin con G-CSF en sanos y enfermos. Factor pronstico en trasplante de clulas hematopoyticas. Estimular proliferacin con bifosfonatos, G-CSF, L-theanina.

Conclusiones.
Magic bullets o terapia blanco es el presente y futuro de la medicina. Anticuerpos monoclonales. Nanomolculas. Inhibidores de vas de sealizacin. Pegilacin y liposomas.