Sndrome Metablico

Sndrome de IR- Sndrome X

Hospital Ramos Meja Octubre 2010

El sndrome metablico es un conjunto de factores de

riesgo para Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y

Enfermedad Cardiovascular, caracterizado por la presencia de Resistencia a la Insulina e Hiperinsulinismo compensador asociados con trastornos del metabolismo de los carbohidratos y lpidos, cifras elevadas de presin arterial, y obesidad.

Agrupacin de anormalidades metablicas que ocurren todas juntas en un individuo, ms all de lo que sera

esperable por el azar.

Este sndrome, descripto por Reaven en 1988, ha tenido muchas modificaciones y derivaciones; tanto es as que actualmente se pueden comparar 5 clasificaciones diferentes que comparten algunos criterios y difieren en otros:

OMS
Este grupo enfatiz el papel central de la RI, que es difcil de medir en la prctica diaria, pero acept evidencias indirectas, como la alteracin de la glucosa en ayunas y tras carga y la DM2. Entonces segn los criterios de la OMS, para diagnosticar el SM, el paciente debe mostrar marcadores de RI, ms dos factores de riesgo adicional, que incluyen obesidad (medida por ndice de masa corporal (IMC) y/o relacin cinturacader), hipertensin, hipertrigliceridemia, nivel de colesterol HDL bajo y microalbuminuria

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGA / VOL 74 N 6 / NOVIEMBRE-DICIEMBRE 2006

En 2001 el National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III), introdujo sus propios criterios para diagnosticar el SM. El panel no hizo necesaria la demostracin directa de la RI, ni oblig la presencia de un factor nico para el diagnstico como los anteriores. Pero en su lugar, estableci la presencia de 3 de 5 factores, que incluan obesidad abdominal medida por permetro abdominal, hipertrigliceridemia, HDL bajo, PA elevada >130/85 mm Hg (no necesariamente en rango de HTA) y glicemia elevada, incluyendo DM. En la definicin original del 2001, el punto de corte de la glicemia para ser criterio de SM era de 110 mg/dl (6.1 mmol/l), pero en 2004 con la actualizacin de la American Diabetes Association se modific a 100 mg/dl (5.6 mmol/l)

IDF
En 2005, la Internacional Diabetes Foundation (IDF) public sus propios criterios. Este grupo deja como criterio necesario la obesidad, enfatiza que la mejor medida es el permetro abdominal, por su alta correlacin con RI. Sumado a dos de los siguientes criterios: hipertrigliceridemia, HDL bajo, PA elevada >130/85 mm Hg, glicemia >100 mg/dl incluyendo DM.

En este documento se reconocen las diferencias tnicas para la obesidad abdominal

La Asociacin Americana de Endocrinologa Clnica (ACCE) propone otra clasificacin, centrdose en la insulinorresistencia como factor determinante.

DEFINICIN AACE (Asociacin Americana de endocrinologa) (2003)

Epidemiologa
La prevalencia del SM vara segn factores como gnero, edad, etnia, pero se ubica entre 15% a 40% , siendo mayor en la poblacin de origen hispano.

Prevalencia de DBT2, obesidad, HTA y dislipidemia en argentina

Resistencia a la insulina
Se caracteriza por la incapacidad de una concentracin determinada de insulina (endgena o exgena) de incrementar la utilizacin celular de glucosa. De manera que ante igual insulinemia se producir menor utilizacin de la glucosa por los tejidos perifricos. La mayor secrecin de insulina (hiperinsulinemia), predispone a las complicaciones cardiovasculares, y probablemente evolucionar hacia el fracaso progresivo de la clula beta, comenzando con la intolerancia a la glucosa, luego glucemia alterada en ayunas llegando finalmente a la aparicin de diabetes franca.

Fibrinogeno PAI

Medicin de la resistencia a la insulina

Dentro de los criterios de la NCEP ATP III figura la glucemia mayor a 100 mg/dl como uno de los criterios para identificar a aquellos sujetos con sndrome metablico, sin embargo algunos individuos con glucemia normal en ayunas tienen insulinorresistencia. La aplicacin de los criterios del ATP III a los sujetos del NHANES mostr que la glucemia elevada en ayunas se encontr en aproximadamente el 10% de los sujetos con sndrome metablico, por lo que utilizar la glucemia como valor diagnstico de IR podra subestimar la presencia de esta entidad. La medicin de la resistencia a la insulina se puede realizar mediante diferentes mtodos.

Clamp Euglucmico Hiperinsulinmico

Permite medir in vivo el consumo perifrico de glucosa ante el estmulo con insulina. Se basa en que la hiperinsulinemia inhibe completamente la produccin heptica de glucosa, de forma tal que los valores hallados corresponderan a un mayor o menor consumo perifrico. Se infunde insulina cristalina endovenosa en una concentracin de 300 mU/ml a una velocidad de 40 mU/min/m2. Cuatro minutos despus de iniciada la insulina se comienza la infusin de glucosa al 20% a una velocidad de 2 mg/kg/min, incrementndola a los 10 minutos a 2,5 mg/kg/min. Las glucemias se determinaran cada 5 minutos, ajustando la infusin de acuerdo a las diferencias halladas con respecto al valor basal. La prueba se lleva a cabo a lo largo de dos horas. La infusin de glucosa necesaria para mantener la normoglucemia durante la ltima media hora representa la metabolizacin de la glucosa mediada por la insulina, y que ser diferente acorde a la sensibilidad individual a la hormona. Este mtodo es la prueba gold standard para medir la insulinorresistencia, pero la dificultad para implementarlo determina que se lo utilice nicamente con fines cientficos, perdiendo utilidad en la prctica mdica.

Glucemia e insulinemia durante la POTG

La determinacin de insulinemia basal y a las dos horas de la sobrecarga con 75 mg de glucosa es una prctica de fcil realizacin que orienta al diagnstico de hiperinsulinismo. Valores de insulinemia de ayunas > 15 U/ml , con glucemias en ayunas < 110 mg/dl, o valores de insulinemia a las dos horas superiores a 100 U/ml con glucemias normales o aumentadas orientan a pensar en IR ( Se utiliza principalmente en SOP)

HOMA (Homeostatic Model Assesment)

Es un sistema validado con el clamp euglucmico-hiperinsulinmico. Para su correcta determinacin deben realizarse tres extracciones de sangre con 5 minutos de diferencia entre cada una y medir glucemia e insulinemia. El motivo por el cual las extracciones debieran ser tres, se relaciona a la pulsatilidad de la secrecin de insulina que podra determinar que la concentracin de insulina de una sola determinacin pudiera corresponder al pico o al valle de la secrecin, de manera que el resultado y su interpretacin pudieran ser inadecuados. Al realizar tres determinaciones, se utiliza el promedio de las mismas.
Los valores normales del HOMA oscilan alrededor de 1 y los sujetos insulinorresistentes exhiben valores mayores de 2,6 (o 2,4)

linear regression analyses of these data indicate that among the nondiabetic adult population, an FPG of 110 mg/dl corresponds to an A1C of 5.6%, while an FPG of 100 mg/dl corresponds to an A1C of 5.4%. Individuals with an A1C of 5.76.4% should be informed of their increased risk for diabetes as well as cardiovascular disease and counseled about effective strategies, such as weight loss and physical activity, to lower their risks

Pre-DIABETES

OBESIDAD
Existe una fuerte asociacin entre la obesidad y los desrdenes metablicos que acompaan a la insulinorresistencia, estimndose per-se, que la obesidad contribuye al 50 % de la varianza de insulinosensibilidad en la poblacin general.

IMC: medida ms utilizada y con mayor evidencia sobre su relacin con eventos adversos en salud.

IMC= PESO (kg)

2 TALLA (m)

OBESIDAD CENTRAL
En los ltimos aos, se le ha dado mucha importancia a la distribucin del tejido adiposo, ms que a su volumen per se. Existe buena evidencia que asocia la obesidad central o superior al riesgo cardiovascular y metablico, por su alta relacin con grasa perivisceral. La grasa intraabdominal o visceral es un factor de riesgo independiente de RI, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensin, todos criterios del SM.

El permetro abdominal (PA) y la relacin cintura/cadera evala la adiposidad central. Se recomienda utilizar el PA Existe controversia sobre el valor adicional del PA sobre el IMC. En la poblacin del NHANES se encontr un ndice de correlacin r=0.9 entre el IMC y el PA. Pero se cuestiona la falta de estandarizacin de la medicin del PA.

DISLIPIDEMIA
La dislipidemia del SM es otra importante caracterstica, que se incluye en todos los criterios planteados hasta el momento. Se considera que la dislipidemia asociada con el SM es altamente aterognica. Se caracteriza por: 1. Hipertrigliceridemia: TG >150 mg/dl 2. Colesterol de alta densidad disminuido: a. H: HDL <40 mg/dl b. M: HDL <50 mg/dl 3. Lipoprotenas de baja densidad (LDL) pequeas y densas 4. Aumento de cidos grasos libres en plasma 5. Aumento de apolipoprotena B

Relacin TG/HDL >3 estn altamente correlacionados con RI

Las dos primeras alteraciones se evalan de rutina en la prctica clnica, pero las otras no, y no se incluyen en los criterios de las diferentes organizaciones; pero, diversos estudios demuestran su relacin con el SM y la ECV. El HDL bajo y los triglicridos elevados son predictores independientes de riesgo cardiovascular en pacientes con SM.

HTA
El exceso de insulina producto de la insulinorresistencia incrementa la actividad del sistema nervioso simptico, aumenta la retencin de sodio por el rin y la expresin del sistema renina angiotensina aldosterona a nivel tisular, lo que incrementa la insulinoresistencia en el msculo esqueltico y en el tejido adiposo

Desde el ATP III, se tiene como criterio una TA >130/85 mm Hg. Aunque este nivel puede parecer arbitrario, surge de creciente evidencia, que demuestra riesgo cardiovascular desde niveles de TA menores que las requeridas para diagnosticar hipertensin arterial (HTA). El riesgo de ECV comienza desde la TA de 115/75 mm Hg, y con cada incremento de 20 mm Hg en la presin sistlica o 10 mm Hg en la presin diastlica, se duplica el riesgo cardiovascular.

Trombognesis. El SM se asocia con un estado protrombtico,

aumento del fibringeno y el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI1). El PAI 1 es un marcador de fibrinolisis alterada y aterotrombosis. El aumento del PAI-1 se ha demostrado en pacientes en enfermedad coronaria y accidentes cerebro-vasculares.

Inflamacin. Se sabe que el SM es un factor de riesgo para ECV, y por

tanto para aterosclerosis, que se asocia con marcadores de inflamacin. Varios estudios demuestran una asociacin entre el SM y/o la RI y el aumento de la PCR. Existe un incremento lineal de la misma, a medida que aumentan los desrdenes metablicos. Las guas de la American Heart Association (AHA) y el Center for Disease Control (CDC) recomiendan a los mdicos la medicin del hsCPR, adems del perfil lipdico en los individuos con riesgo moderado (riesgo de Framingham 10%-20%) para ECV, y los clasifica segn el resultado de la hsCPR: <1 mg/dl (riesgo bajo), 1-3 mg/dl (riesgo moderado), y >3 mg/dl (riesgo alto).

Otros componentes o disparadores del Sndrome Metablico

Acido rico. Dentro del estudio ARIC,
se hall que la hiperuricemia (>6.4 mg/dl) se asociaba positivamente con hiperinsulinemia y SM. En el NANHES I, concluyeron que los niveles elevados de acido rico se asocian especfica y significativamente con mortalidad cardiovascular.

Estrs. El conocimiento popular asocia el estrs con el riesgo cardiovascular,

pero comparado con otros factores de riesgo, es difcil de medir objetivamente. En un estudio prospectivo de cohortes con ms de 10,000 personas, se encontr relacin entre el nivel de estrs laboral y la presencia del SM, independiente de otros factores de riesgo

Cigarrillo. Tambin en el estudio ARIC, donde se analizaron factores que

predisponan a hiperinsulinemia, se encontr que el tabaquismo se asociaba positivamente con hiperinsulinemia y SM futuro.

Sedentarismo: No existe evidencia suficiente que respalde al sedentarismo

como factor de riesgo independiente, pero favorece la aparicin de otros factores de riesgo claros como la obesidad. Se ha demostrado que CEV que incluyan actividad fsica regular reducen el riesgo de progresin de IOG hacia la DBT2 en ms del 50% de los pacientes. Quiz por modificaciones de factores de riesgo cardiovascular, incremento de HDL, descenso de la Colesterolemia total, trigliceridemia y presin arterial, adems de disminucin de peso (sobre todo la rpida disminucin de la grasa abdominal) mejora notablemente la insulino sensibilidad.

Sndrome de ovario poliqustico. Se asocia con RI y riesgo

cardiovascular y metablico, y tiene caractersticas similares al SM

Edad. Es claro que la incidencia de SM aumenta con la edad, al igual que el

riesgo cardiovascular. Pero es importante destacar la presencia creciente de SM en adolescentes y adultos jvenes.

Microalbuminuria. es un factor de riesgo cardiovascular independiente y se

incluye en los criterios del ATP III

Sndrome de apnea del sueo. 5 o ms episodios por hora

(cese de la ventilacin por 10). En los individuos portadores del sndrome de apnea del sueo, coexisten factores de riesgo cardiovascular, en especial aquellos ntimamente ligados al Sndrome Metablico, como obesidad abdominal, dislipemia, hipertensin arterial, glucointolerancia e insulinorresistencia. En estos individuos se ha comprobado una anormal actividad simptica nocturna que se vincula estrechamente a los factores anteriormente descriptos, en especial a la HTA. Se ha demostrado tambin que los cambios hipxicos e hipercpnicos que padecen, producen estimulacin adrenal y generan aumento de la secrecin de leptina, endotelina, radicales libres que entorpecen la actividad del xido ntrico, produciendo: disfuncin del endotelio, aumento de la agregacin plaquetaria y del nivel de PAI 1.

Evaluacin del paciente

Interrogatorio
Antecedentes familiares y personales (especialmente los relacionados con la morbi-mortalidad CV y FR). Hbitos relacionados con el estilo de vida (dieta, actividad fsica y consumo de txicos como el tabaco o el alcohol). Consumo de frmacos. Sntomas relacionados con la arteriosclerosis

Exmen fsico: TA, BMI, permetro abdominal, acantosis nigricans,

auscultacin cardiaca y de vasos de cuello, pulsos.

Estudios complementarios: Hemograma. Bioqumica general:

glucemia, creatinina, cido rico, transaminasas, TSH. Perfil lipdico completo (colesterol total, HDL, LDL y triglicridos). Hemoglobina glicosilada. Orina completa y microalbuminuria. Electrocardiograma (anualmente en diabticos e hipertensos con ECG previo patolgico; bianualmente en hipertensos con ECG previos normales). Otras destinadas a descartar causas secundarias de HTA, obesidad, hipercolesterolemia y DBT.

TRATAMIENTO
EL TRATAMIENTO DEL SINDROME METABOLICO ES UNA OPORTUNIDAD PARA PREVENIR COMPLICACIONES PREDECIBLES: DIABETES TIPO 2 EVENTOS CARDIOVASCULARES

El tratamiento del sndrome metablico debe orientarse a mejorar la resistencia a la insulina y al control integral de las patologas asociadas que se relacionan a un mayor riesgo cardiovascular

Tratamiento de la resistencia a la Insulina.

Est muy relacionado con la prevencin y tratamiento de la obesidad, promoviendo estilos de vida saludables que se traducen en una alimentacin apropiada y estmulo a la actividad fsica. Al respecto hay dos estudios (Finnish Diabetes Prevention Trial y el Diabetes Prevention Program 2 DPP 2-) que demostraron que una intervencin de dieta y ejercicios en individuos intolerantes a la glucosa reducen la progresin a la diabetes en un 60%. El tratamiento de la obesidad con medidas no farmacolgicas y farmacolgicas, incluyendo la ciruga baritrica en obesos severos, mejora la sensibilidad a la insulina y el control de las co-morbilidades que la acompaan.

Lograr un gasto de 700 kcal mnimo por semana

30-60 minutos 5 o mas das a la semana

La duracin es ms importante que la intensidad

OBESIDAD El tratamiento farmacolgico est indicado en los siguientes casos: IMC 30. IMC 27 con comorbilidades o factores de riesgo cardiovascular asociados.

Sibutramina
Acta a nivel central (hipotlamo) bloqueando la recaptacin de serotonina y noradrenalina, produce un efecto anorexgeno que induce una prdida de peso por reduccin global de la ingesta. Tras la revisin del estudio SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcome trial) el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha concluido que, el balance beneficio-riesgo de sibutramina es desfavorable, por lo que se suspende su comercializacin. Los resultados mostraron un incremento del riesgo cardiovascular de sibutramina en comparacin con placebo en la variable principal (infarto de miocardio, ictus, y muerte de origen cardiovascular) con un incremento de riesgo del 16% a expensas de un aumento de la incidencia de infarto de miocardio e ictus no mortales.

Orlistat
El orlistat acta localmente en el intestino delgado sobre la lipasa pancretica e inhibe de forma selectiva la absorcin de grasa alimentaria, induciendo as una prdida de peso por disminucin de la grasa corporal, reduciendo y movilizando los depsitos de grasa (especialmente la grasa visceral). Los efectos secundarios que se observan con mayor frecuencia se relacionan con el sistema gastrointestinal, en especial cuando no se siguen correctamente las prescripciones dietticas en el sentido de reducir el aporte de grasa de la dieta hasta un mximo del 30%. As son frecuentes las diarreas, heces oleosas, flatulencias, urgencia fecal, dolor abdominal, etc.
Dosis: Cpsulas de 120 mg que deben ingerirse tres veces al da con las principales comidas del da.

Tiazolidinedionas o glitazonas
Las glitazonas son ligandos del PPARy (receptor activado de proliferacin de peroxisomas). Al formarse un complejo triple que incluye la tiazolidindiona, el PPAR y el receptor del acido retinoico, las acciones de la insulina se potencian aumentando el transporte celular de glucosa. Las acciones de las glitazonas son mtiples, debido a la amplia ubicuidad de estos receptores. Aumentan la expresin de los transportadores de glucosa (GLUT 4). Restablecen la entrada de glucosa a la clula. Disminuyen los valores de glucemia. Aumentan la captacin de glucosa por el msculo esqueltico. Disminuyen la produccin heptica de glucosa. Estimulan la captacin de glucosa por los adipocitos. EA: aumento de peso, y retencin de lquido, edemas leves o moderados que mejoran con diurticos. Como consecuencia de sus efectos sobre la insulinorresistencia, este tipo de frmaco no actan solo sobre la respuesta glucidica, sino tambin disminuyendo los trigliceridos, aumentando el HDL, disminuyen las partculas pequeas y densas del LDL, disminuyen el PAI-1, disminuyen la grasa visceral, moderan los valores de TA, reducen la microalbuminuria, y mejora la funcin endotelial.

Biguanidas Metformina
La principal accin de la metformina se produce sobre el hgado, por freno de la produccin heptica de glucosa nocturna (inhibicin de la neoglucogenesis y de la glucogenolisis), acta ms sobre la glucemia en ayunas que sobre la glucemia postprandial. Incrementan el nmero y la afinidad de los receptores musculares y hepticos de la insulina. Incrementa la glucolisis anaerobia. Aumenta la actividad de la tirosinaquinasa del receptor insulnico. Estimula el transporte de glucosa y la sntesis de glucgeno. Reduce la neoglucognesis y la glucogenolisis heptica. Disminuye la oxidacin lipidica y los niveles plasmaticos de Acidos grasos libres. Disminuye la absorcin gstrica y duodenal de glucosa.

La metformina presenta adems un moderado efecto anorexgeno. Disminuye los cidos grasos libres circulantes, reduciendo la lipotoxicidad que deteriora la secrecin de insulina de la clula beta. Tambin acta reduciendo los triglicridos, el colesterol LDL, la lipemia postprandial, y aumentando el colesterol HDL. Otras acciones demostradas como la reduccin del inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) y la reduccin de la PCR hacen de este grupo de frmacos un interesante prospecto para el tratamiento de la DM2 con sndrome metablico. Se las puede utilizar como nico frmaco o asociadas a otros, obteniendo una potenciacin de sus efectos al combinar diferentes mecanismos de accin. Lo interesante de estas drogas es que ofrecen un valor agregado al tratamiento de la hiperglucemia, que es la de actuar sobre el sndrome metablico.

Many Americans Have Pre-Diabetes and Should Be Considered for Metformin Therapy
Because progression from pre-diabetes can be prevented or delayed by lifestyle change and/or medication, the American Diabetes Association (ADA) has issued a consensus statement recommending early identification and preventive treatment in high-risk individuals. The panel statement recommends that individuals with both IFG and IGT and one additional risk factor (age >60 years, BMI 35 kg/m2, family history of diabetes in first-degree relative, elevated triglycerides, reduced HDL cholesterol, or A1C >6.0%) should be considered for treatment with metformin, in addition to lifestyle modification, which includes weight loss and physical activity.
Diabetes Care January 2010

HIPERTENSIN ARTERIAL
La TA debera ser de < de 125/75. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han demostrado en varios estudios tener efectos benficos sobre la insulinosensibilidad en hipertensos no diabticos. Los ARA II, en general, tienen efectos neutros o ligeramente beneficiosos en la insulinosensibilidad.

DISLIPDEMIA
Las estatinas han demostrado reduccin de eventos cardiovasculares en los pacientes diabticos.

Acido fbrico como gemfibrozil, bezafibrato o fenofibrato han demostrado mejorar y an revertir la dislipidemia que acompaa al SM.
La Niacina haba sido relativamente contraindicada en pacientes diabticos por alterar el control glucmico y disminuir la sensibilidad insulnica. En general hay cierto grado de respuesta hiperglucmica a la niacina posiblemente vinculado al exceso de cidos grasos libres circulantes que genera lo que reduce la captacin de glucosa mediada por insulina y aumenta la secrecin de glucosa por el hgado. En sujetos no diabticos este efecto es mnimo y no produce significativa hiperglucemia. Los principales efectos de esta droga son sobre el perfil lipdico que caracteriza al SM, disminuyendo sensiblemente el nivel de triglicridos (VLDL) y modificando el patrn de LDL hacindolo menos aterognico. Adems incrementa los niveles de HDL, especialmente HDL 2, y disminuye la cantidad de Lpa.

Gracias