METABOLISMO DE FARMACOS

Constituye un proceso de detoxificacin por el que cualquier frmaco o molcula extraa al organismo (xenobitico) experimenta diversas transformaciones qumicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su eliminacin

Cambios bioqumicos que las sustancias extraas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor

Los frmacos son Xenobiticos, los cuales se caracterizan por la presencia de: cadenas alqulicas anillos aromticos halgenos

Son sustancias poco ionizadas, lipofilicas que:

atraviesan membranas biolgicas con facilidad se excretan a baja velocidad se acumulan en compartimientos hidrofbicos

METABOLISMO DE FRMACOS
Las sustancias hidrosolubles se eliminan sin sufrir transformacin alguna, mientras que las sustancias poco ionizadas y por tanto mas liposolubles necesitan ser transformadas a compuestos mas polares, que son los metabolitos. La biotransformacin puede producir inactivacin del compuesto original. Sin embargo, hay frmacos que se convierten en metabolitos que son igual de activos o mas que los productos de los que derivan. Estos metabolitos pueden: prolongar los efectos del compuesto original ejercen efectos semejantes o diferentes de la molcula madre pueden ocasionar efectos txicos

METABOLISMO DE FRMACOS

Se lleva a cabo en forma secuencial en dos fases o etapas. En la fase I se aaden sustituyentes a la molcula, grupos funcionales que aumentan su ionizacin e hidrosolubilidad. El metabolito resultante es ms polar, ms reactivo, y sensiblemente menos lipfilo. Estos procesos son mayoritariamente catalizados por enzimas presentes en la fraccin microsomal del homogenado celular. Su mayor concentracin y diversidad se encuentra en los hepatocitos. en la fase II al producto resultante se acoplan compuestos endgenos poco liposolubles, como cido glucurnico, cido actico o cido sulfrico, que aumentan el tamao de la molcula . Con todo esto se inactiva el frmaco y tambin se incrementa su hidrosolubilidad, facilitndose su excrecin por orina o bilis. Por tanto en esta fase solo ocurren reacciones de sntesis o conjugacin

Aunque lo mas usual es que los frmacos pasen por las fases I y II secuencialmente, tambin es posible que solo pasen por la fase I o que sufran solo modificaciones de la fase II. Tambin es posible que se transformen primero por enzimas de la fase II y luego por las que suelen hacerlo por la fase I.

Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de enzimas que se encuentran en el retculo endoplsmico del hepatocito. En la fraccin microsomal destaca sobretodo la presencia de una actividad monooxigenasa singular.

Las monooxigenasas son enzimas que hacen uso del oxgeno molecular, del que utilizan uno de los tomos para oxigenar al frmaco (oxidacin + incorporacin de oxgeno a una molcula orgnica), formando un grupo hidroxilo en el (OH) al tiempo que el otro tomo termina reducido a agua. La oxidasa terminal es una hemoprotena, denominada citocromo P-450.

Se localiza en el retculo endoplsmico liso de todas las clulas del organismo, pero sus mayores concentraciones se encuentran en hgado, en la pared intestinal, en rin y en las mitocondrias de la corteza suprarrenal.

Sin embargo, los alcaloides y los frmacos tambin son sustratos potenciales de este grupo enzimtico. Estas enzimas tienen un importante papel destoxificador, no obstante en el proceso de oxidacin por el citocromo P-450 adems de generarse agua tambin pueden liberarse radicales libres de oxigeno, es por ello que la toxicidad de algunos frmacos como paracetamol, isonaicida, furosemida, y metildopa puede deberse en parte a la formacin de estas especias reactivas de oxigeno

La CYP-450 es una protena hmica cuyo tomo de hierro, acta como donador o receptor de electrones y utiliza como cofactores el NADHP y oxigeno molecular para producir finalmente el frmaco o txico en su forma oxidada.

 CYP1 CYP2 CYP3

LAS FORMAS MAS USADAS SON: CYP2D6 CYP3A4

LAS FORMAS QUE PREDOMINAN EN EL HIGADO SON: CYP3A4 CYP3A5

CICLO CATALITICO DE OXIDACION POR EL CITOCROMO P-450

El sustrato se une la forma Fe3+ del enzima P-450.

Un electrn (e-) donado por el NADPH puede entonces ser transferido al complejo enzima-sustrato va la NADPH-Citocromo P450-reductasa

El oxgeno molecular es incorporado al complejo enzima-sustrato en el que se ha producido la reduccin del Fe3+ del P450 a Fe2+

Este complejo formado acepta un segundo e- que puede ser donado bien por el NADH va la NADH-Citocromo b5-reductasa (Fp2) y Citocromo b5, o bien por el NADPH va Fp1

SE PRODUCE EN HIGADO, PLASMA Y OTROS TEJIDOS. TODAS LAS CONJUGACIONES DE FARMACOS EXCEPTO LA DE FORMACION DE GLUCORONIDOS SON CATALIZADAS POR ENZIMAS NO MICROSOMALES. ESTOS PROCESOS SE REALIZAN GENERALMENTE EN LA MITOCONDRIA ALDEHIDOS Y ACETONAS OXIDACION DE ALCOHOLES OXIDACION DE VITAMINA A DESAMINACION OXIDATIVA EXTRAMICROSOMAL DE ALGUNAS AMINAS Y FARMACOS OXIDACION DE ALDEHIDOS ALIFATICOS OXIDACION DE PURINAS

REACCIONES

ENZIMAS: MAO (FLAVOPROTEINA MONOAMINOOXIGENASA ) SE CONOCEN 2 ISOFORMAS MAO-A: PREDOMINA EN MUCOSA INTESTINAL Y EN HEPATOCITOS MAO-B: TIENE MAYOR IMPORTANCIA EN EL ENCEFALO

O
C2 H5

O
C2 H5

HN O N H O

CH-CH2-CH2-CH3 CH3

HN O N H

CH-CH2-CH-CH3

CH3

OH

PENTOBARBITAL

EL PRODUCTO FORMADO POR LA HIDROXILACION DE CADENAS ALIFATICAS ES UN ALCOHOL QUE POSTERIORMENTE PUEDE TRANSFORMARSE EN ALDEHIDO. ESTAS REACCIONES LA SUFREN FARMACOS COMO BARBITURICOS, TOLBUTAMIDA, ETC.

DESALQUILACION
SE SUPRIMEN RADICALES ALQUILOS ASOCIADOS A GRUPOS N DESALQUILACION), O (O-DESALQUILACIONES) Y S (S-DESALQUILACIONES) (N-

SE PRODUCE SOBRE GRUPOS DE NITRGENO QUE FORMAN AMINAS, AMIDAS O SULFONAMIDAS. OCURRE EN FARMACOS COMO MORFINA, CODEINA, CLORPROMACINA, IMIPRAMINA,EFEDRINA, ETC.

N CH 3 N CH 3 IMIPRAMINA

N H N CH 3

DESIPRAMINA

DESALQUILACION

SE ESCINDEN LOS RADICALES LIBRES UNIDOS AL OXIGENO. OCURRE EN LA CODEINA Y LA ACETOFENITIDINA.

DESALQUILACION

TIENE COMO SUSTRATOS TIOESTERES.

DESAMINACION OXIDATIVA
EL OXIGENO SUSTITUYE A UN GRUPO NH2 Y DA LUGAR LA FORMACION DE NH3 EJ: ANFETAMINA

N-OXIDACION Y N-HIDROXILACION

ES LA OXIDACION DEL N DE AMINAS TERCEARIAS. SE PRODUCE, POR EJEMPLO, EN LA CLORPROMACINA Y A IMIPRAMINA. PRODECE N-OXIDOS.

N-OXIDACION Y N-HIDROXILACION

SE PRODUCE SOBRE AMINAS PRIMARIAS O SECUNDARIAS DE ANILLOS AROMATICOS QUE SE TRANSFORMAN EN HIDROXILAMINAS. SON SUSTRATOS COMUNES LOS ANALOGOS DE LA ANILINA.

SULFOXIDACIN
SE INTRODUCE UN OXIGENO EN UN RADICAL TIOETER, FORMADOSE EL CORESPONDIENTE SULFXIDO. OCURRE EN LA CLORPROMACINA.
O S N (CH ) - N
2 2

S Cl CH CH
3

N (CH ) - N
2 2 3

Cl CH CH
3

CLORPROMAZINA

DESULFURACION
SE SUSTITUYE AZUFRE (S) POR OXIGENO , ESTA TRANSFORMACION EN OCURRE EN LOS TIOBARBITURICOS CUANDO SE CONVIERTEN EN OXIBARBITURICOS

O
C2H5

O
C2H5

HN S N H

CH(CH3)-CH2-CH2-CH3

HN O N H

CH(CH3)-CH2-CH2-CH3

TIOPENTAL

EPOXIDACION
ADICION E UN OXIGENO MEDIANTE LA ESCINSION DE UN DOBLE ENLACE. POR LO GENERAL EL EPOXIDO SE CONVIERTE EN FENOL O DIHIDRODIOL O SE CONJUGA CON GLUTATION.

DESHALOGENACION
SE DESPLAZA AL HALOGENO POR UN GRUPO HIDROXILO (OH). OCURRE EN ANESTESICOS GENERALES VOLATILES HALOGENADOS, LA TIROXINA Y LA YODOTIRONINA.

Cl CF3 H
HALOTANO

Br

- HBr

CF3 O

Cl

CF3 O

OH

ESTAS REACCIONES ESTAN MEDIADAS POR ENZIMAS NITROREDUCTASAS Y AZORREDUCTASA, QUE SON FLAVOPROTEINAS QUE REDUCEN EL FAD A FADH2

LOS HALOGENOS SON DESPLAZADOS POR GRUPOS H. OCURRE EN ANESTESICOS VOLATILES

HIDROLASAS QUE SEGN EL ENLACE HIDROLIZADO PUEDEN SER:

ESTERASAS (ENLACE ESTER) AMIDASA (ENLACE AMIDO) GLUCOSIDASAS (ENLACE GLUCOSIDICO PEPTIDASAS (ENLACE PEPTIDICO)

LA HIDRLISIS DE AMIDAS ES UN PROCESO MS DIFICULTOSO QUE LA DE STERES

REACCIONES DE ACETILACION Participa como grupo donate de acetilo: S-acetil co-A Enzimas: acetil transferasas
H3C H2N SO2NH
SULFISOXAZOL

CH3 N O

Acetilados de menor solubilidad urolitiasis

H O N
O

H N

CH3CO-NH

H2N N Amrinona
Amrinona

REACCIONES DE METILACIN Participa como grupo metilante S-adenosil.metionina Enzimas: metil transferasas (COMT)

OH CH3 HO HO Isoprotenerol NH CH3 HO CH3O

OH CH3 NH CH3

REACCIONES DE CONJUGACIN 1.- Conjugacin con cido glucurnico Ruta de metabolismo mas importante de frmacos y productos endgenos

Metabolismo HC

Glucosa 1,2 difosfato

Uridina- difosfato- -D-glucosa (UDPG)

oxidacin

Ac. Uridina-difosfato--D-glucurnico
Glucuronil Transferasa

ACIDO GLUCURNICO ACTIVO

O COOH
HO HO

OH OH O P O O

HN OH P O
OH OH

+ R-X- H

ACIDO GLUCURONICO ACTIVO

COOH
HO HO

X= O, NH, S, COO

OH

X-R

3.- CONJUGACIN CON GLUTATION

Elevada concentracin tisular, neutraliza grupos electroflicos Participa glutation transferasa Epoxidos, dobles enlaces activados, haluros activados, quinonas Ej: paracetamol

NH2 H N HS O N H CO COOH COOH

NH2 H N E-S O N H CO COOH COOH

CH3 NH

varios pasos
E-S O

GLUTATION (GSH)

GLUTATION CONJUGADO

OH

DERIVADO DEL ACIDO MERCAPTURICO