ENTEROVIRUSES

• Family PICORNAVIRIDAE
• Genera that infect humans
• Enterovirus
• Poliovirus
• Coxsackie A and B
Echo
Other enteroviruses
• Rhinovirus
 Poliovirus Viron
• 30 nM diameter
• naked icosahedral nucleocapsid
contains 60 copies each of four proteins
• single strand mRNA (+) polarityi
• is non-enveloped and contains no
enzymes
The Poliovirus Life Cycle
• In the endosome the nucleocapsid disassembles
• Acting like mRNA, viral RNA binds to
ribosomes and makes a single polypeptide
• This polyprotein has regions that have
proteolytic activity that cleave the polyprotein
to viral structural proteins, viral replicases and
enzymes that modify the behavior of the host
cell
• the replicase copies the viral plus sense RNA
to negative sense RNA
• This antisense template is then used to
produce a positive-sense copy of the original
genome
• At the same time as viral protein synthesis is
occurring, host cell protein synthesis is shut of
• Тhe capsid proteins self-assemble into an
immature capsid, a structure which contains all
of the necessary proteins
• The viral RNA enters the incomplete capsid
• Once the genomes have been packaged into
mature virions, the virus particles await the
cell's lysis (bursting)
 PATHOGENESIS
• Poliovirus is transmitted through the
oral-fecal route , by ingestion of
contaminated water or respiratory
route during first 2 weeks
• The ingested viruses infect cells of the
oro-pharyngeal mucosa and lymphoid
tissue (tonsils)
• where they are replicated and shed into
the alimentary tract
• The virus also infects the lymphoid
tissue (Peyer's patches) underlying the
intestinal mucosa
• At these sites, the virus replicates and are shed
into the feces often for months after the
primary infection, or blood
• Expression of CD155 within spinal cord
anterior horn motor neurons may explain the
restrictive host cell tropism of polio virus for
this cellular compartment of the central
nervous system.
• There are three polio virus serotypes and all of
them bind to the CD155 receptor protein.
• For unknown reasons, polio virus does not
spread to the cells of the central nervous system
in all patients.
 DISEASES CAUSED BY
ENTEROVIRUSES
• Most patients infected with an enterovirus
remain asymptomatic
• Abortive poliomyelitis (minor illness)
• Non-paralytic poliomyelitis (similar to aseptic
meningitis )
• Paralytic polio (The degree of paralysis
depends on the which neurons are affected
and the amount of damage that they sustain )
• Post-polio syndrome
 Prevention

Sabin live attenuated Oral Poliovirus

Vaccine (OPV)
Inactivated Vaccine (iPV)
 DIAGNOSIS
Speciemens Methods
• Throat • IF
swabs • Reverse transcription-
• Rectal polimerase chain reaction
swabs • Cell culture
• Stool • Serological (passive
• Cerebrospin agglutination, CFT)
al fluid
• serum
HEPATITIS VIRUSES
A (RNA) 7.5 Picornaviridae oral-fecal no
В (DNA) 3.2 Hepadnaviridae Blood, sex yes
С (RNA) 9.4 Flaviviridae Blood, sex yes

D (RNA) 1.7 Blood, sex yes

Е (RNA) 7.5 Caliciviridae oral-fecal no

G (RNA) 9.1 Flaviviridae Blood yes

GBa (RNA) 9.1 Flaviviridae Blood yes
GBb (RNA) 9.1 Flaviviridae Blood yes
TTV (DNA) ? Circinovirus Blood yes
(oral-fecal?)
SEN-V ? ? Blood yes
HEPATITIS A (HAV)

Family Picornaviridae

Genus
Hepatovirus
HEPATITIS B (HBV)

• Family
Hepadnaviridae
• Genus
Orthohepadnavirus
• Virion (Dane particle) – spherical
particle , 42 nM diameter
• enveloped
• icosahedral nucleocapsid
• The genome is partially double-
stranded DNA that forms a covalently
closed circle with 5' end of the full
length minus strand
• DNA is linked to the viral DNA
polymerase (reverse transcriptase)
Взаимодействие ВГВ с клеткой
• In the first stage the virus is coming into contact
with the cell and binding to cellular receptor
proteins on the cell’s surface. 
• Enveloped viruses entering by endocytosis
• Fusion of envelope with endocytic vesicle
• Lysis of endocytic vesicle
• Viral DNA genome entering the nucleus (it is
converted into a fully double-stranded, covalently
closed, circular species- cccDNA)
• To produce viral mRNA molecules, host cell DNA-
dependent RNA polymerase enzymes copy the
negative DNA strand into positive viral mRNA.
•The positive viral mRNA can then be translated into
viral proteins by host cell ribosomes
• During transcription HBV makes 5 mRNA (short) and

one long transcript (full copy) – pregenomic RNA

•This RNA is used as a template for reverse transcription
into –DNA chain
•During maturation the viral capsids assemble
spontaneously around the viral genomes
•Viral-encoded envelope glycoproteins are incorporated
into the host cell endoplasmic reticulum or Golgi
apparatus membranes
•Enveloped viruses released by exocytosis
• HBV has no cytopathogenic effect
• Infected hepatocytes are destroyed by immune-
mediated reactions
• the host immune response causes both hepatocellular
damage and viral clearance
• virus-specific cytotoxic T lymphocytes contributes to
most of the liver injury associated with HBV infection.
• Antigen-nonspecific inflammatory cells can worsen
CTL-induced immunopathology
• Antibodies can bind viral proteins to formate immune
complexes, and macrophages eliminate them
• The result of infection depends on immune status of
host
• Integraion ob viral DNA with host genome may
inhibit apoptosis, that will lead to chronisation of
disease
 CLINICAL OUTCOMES
•Hepatitis B virus infection may either be acute (self-
limiting) or chronic (long-standing).
•Acute infection with hepatitis B virus is associated with
acute viral hepatitis
•The illness lasts for a few weeks and then gradually
improves in most affected people.
•A few patients may have more severe liver disease
(fulminant hepatic failure)
• Chronic infection with Hepatitis B virus may be either
asymptomatic or may be associated with a chronic
inflammation of the liver (chronic hepatitis)
•As a result polyartritis, vasculitis and
glomerulonephritis are common complications
• Chronic infection is of high risk of
cirrhosis
• HBV also posses oncogenic properties,
so HBV infection is associated with
hepatocellular carcinoma
 Prevention and Treatment
• Hepatitis B vaccine contains one of the viral
envelope proteins, hepatitis B surface antigen
(HBs)
• After a course of three (3) vaccine injections,
an immune system antibody to HBsAg is
established in the bloodstream
• Treatments include antiviral drugs such as
lamivudine,adenovir and entecavir
• and immune system modulators such as
interferon alpha
HEPATITIS D (HDV)
• Virions are roughly spherical, 35-43 nm in diameter
• no distinct nucleocapsid
• single stranded, negative sense, circular RNA
• Lipid envelope made up of HBV
• can replicate if provided with a source of HDAg-S
mRNA
• The nucleocapsid is made up of 60 large and small
delta antigens
• These are the only proteins encoded by HDV
• And responsible for 3 serotypes
• Viral replication occurs in the nucleus of primary
hepatocytes
• New virions can be assembled only in the presence of
hepatitis B virus
• HDV can be transmitted via blood exchange, sexual
contact, sharing needles, and from mother-to-child.
• HDV is a co-infection of HBV
• the clinical course of HDV is typically more severe
than that of the other hepatitis viruses
• The outcome of disease depends on whether HDV is
contracted as a co-infection or a superinfection
• Co-infections of HDV and HBV are usually acute and
self-limiting infections
• Superinfection occurs when chronic HBV
carriers are infected with HDV
• This leads to severe acute hepatitis and chronic
Hepatitis D infection in 80%
• Superinfection is associated with the fulminant form
of viral hepatitis
• It is characterized by hepatic encephalopathy
(changes in personality, disturbances in sleep,
confusion, difficulty concentrating, and sometimes
abnormal behavior and coma)
• The mortality rate of fulminant hepatitis is about
80%
• Chronic hepatitis D infection progresses to liver
cirrhosis in about 60-70% of patients
• Prevention of Hepatitis Delta Virus infection is based
on prevention of HBV, as HDV requires the surface
antigen of HBV to cause infection
• no specific treatment
HEPATITIS C (HCV)
Family Flaviviridae
Genus Hepacivirus
• enveloped virus
• virion thought to 30-60nm in
diameter
• icosahedral nucleocapsid
• positive single-stranded
RNA genome
• Surface glycoproteids E1
and E2
 HCV genotypes and
subtypes
• 6 genotypes worldwide, many subtypes
and isolates based on nucleotide
diversity
• Quasispecies within individual
Adaptive Immune Response
Individuals who control virus:
• IFN-γ preferentially expressed in liver
• Induces expression of
• genes encoding chemokines that attract T
cells into inflamed tissues
• proteins associated with antigen
processing and presentation
 CD8+ and CD4+ T cells
• More vigorous CD8+ and CD4+ T cell
responses in all individuals that
controlled infection
• Chronic infections occur when
• unable to mount HCV-specific T cell
responses
• strong response that results in viral RNA
clearance, followed by contraction in
CD8+/CD4+ and rebound in viremia
 Chronic HCV infection
• Low frequencies and reduced capacity of
HCV-specific CD8+ cells
• Dendritic cells do not mature normally and
have impaired stimulatory activity
• CD4+ cells have
reduced IL-2
production and
proliferation

http://www.lbl.gov/Publications/Currents/Archive/Oct-03-2003.html
• Impairment of Natural Killer (NK) cell
cytotoxic activity
• Reversible in patients responsive to IFN-α drug
therapy

NK cells (orange) attacking an infected cell (pink)

 Antibodies
• Role of antibodies unclear and poorly
studied
• Virus can be cleared in absence of
detectable antibody responses
• Neutralizing antibodies target E2,
which is highly variable and able to
evade
 Current therapy

• Combination pegylated interferon-α

and ribavirin (nucleoside analog)
• Mechanism poorly understood
• Protein synthesis suppression;
degradation of plus strand RNA
• 50-80% effective
 Current therapy
Side effects:
• Flu-like symptoms, tiredness, hair loss,
trouble with thinking, moodiness, and
depression
• Hematologic
• Anemia
• bone marrow suppression by IFN  neutropenia,
thrombocytopenia
• ribavirin directly toxic to red blood cells 
hemolysis
• Worsening of liver disease
 Novel drug therapies

• Non-nucleoside inhibitors (NNIs)

• Protease inhibitor
• TGF-β (Transforming growth factor-β -
naturally occurring cytokine , decreased viral
load , increased fibrosis and cirrhosis)
• Cyclosporin A(Immunosuppressive drug)
• Arsenic trioxide (Inhibits HCV replication at
submicromolar concentrations, non-toxic)
• RNA therapieis
 Epidemiology
Hepatitis C Virus (HCV):
• ~170 million people worldwide
• Chronic hepatitis, liver cirrhosis,
hepatocellular carcinoma (HCC)
• Transmitted via blood--transfusions,
intravenous drug use

http://www.english.bayerconosur.com/noticias/tema008-1.asp
Transmission sources
 Disease statistics
Infected Individuals
85%

Persistent Infection
Most patients are asymptomatic and unaware they’re
infected
30%

Liver Disease
1-5%
Death
 Conclusions

• HCV is a major worldwide health

concern
• Much remains unknown about
HCV
• Current drug therapy is inadequate
and insufficient
• Novel therapies offer IFN-resistant
patients and those with serious
side effects hope of elimination of
hepatitis C infection
• В результате образуется большое число разных генотипов
и субтипов
• В настоящее время выделяют 6 основных генотипов и около
100 субтипов
• В организме конкретного пациента вирус всегда
присутствует в виде набора квазивидов
• В каждом квазивидовом наборе есть главный,
преобладающий вариант
• Процесс репликации протекает с большим количеством
«ошибок»
• Наиболее стабильны нетранслируемые 5' и 3' - участки
• Наиболее изменчивы области кодирующие оболочечные
белки Е1 и Е2
• У вируса имеется также участок, состоящий из 329-341
нуклеотидов, который определяется практически у всех
типов вируса
• Именно этот участок используется в ПЦР для обнаружения
РНК вируса гепатита С.
• Патогенез гепатита С обусловлен прямым
цитотоксическим эффектом ВГС и
иммунопатологическими механизмами
• ВГС нарушает течение внутриклеточных
процессов
• Белок капсида обнаруживается в ядре и
способен угнетать генную транскрипцию
• ВГС также, как и ВГВ подавляет
способность клеток к апоптозу, что
препятствует выведению вируса из
организма
• Генетическая неоднородность ВГС
способствует переходу патологического
процесса в хроническую форму
 Вирус гепатита Е (ВГЕ, HЕV)
Семейство : Caliciviridae
• Безоболочечный
• Диаметр 32-34 нм
• Геном – однонитевая +РНК
• генетический состав вирусов гепатита Е, обнаруженных у человека и
свиньи, идентичен
• природный резервуар - свиньи
• передача фекально-оральным путем
• чаще острый гепатит, возможны хронические формы
• отмечены случаи заболевания после трансплантации печени, почек
• у 20% населеняе эндемичных районов обнаружены антитела к ВГЕ
• смертность 1% среди взрослого населения и 30% у беременных
• эндемичные районы - Азия, Африка и Мексика, но уже в течение 10
лет отдельные случаи заражения им отмечены в ряде стран Европы
• в отличие от гепатита А (когда повторное заражение невозможно),
после перенесенного гепатита Е иммунитет нестойкий и возможно
повторное заражение
• вакцина на основе вирусных белков прошла испытиния в Непале с
200 по 2004 гг
Вирус гепатита Е (ВГЕ, HЕV)
 Вирусы гепатита семейства
Flaviviridae : G, GBV-A, GBV-B,
GBV-C
•Общие характеристики как и у вируса гепатита С
•Отличие в геноме – отсутствие core-региона
•РНК вирусов имеет не более 30% идентичности
•В Е1 и Е2 регионе нет гипервариабельной области
•Также как HCV, ВИЧ и другие РНК –
содержащие вирусы обладают двумя уровнями
вариабельности геномной РНК:
• Первый заключается в различиях между
вирусными геномами, циркулирующими в одном
организме квазиды
• Второй основан на различиях между
вариантами вирусов, обнаруженными в различных
организмах, - генотипы
• Различные квазиды HGV обладают различной
тканевой специфичностью
• Источник: больные острым, хроническим HGV и
носителиСреди лиц, вводящих себе внутривенно
наркотики, HGVвыявляется в три раза чаще, чем
у других наркоманов.При HGV возможен и
половой путь заражения. Гомосексуалисты –
мужчины подвержены риску на 95%.Доказан
«вертикальный пути передачи»Инфекция
характеризуется длительной персистенцией до 8
лет с переходом 36% в хроническую форму.
• Проблема нозологической самостоятельности
гепатита G не решена
• Гепатотропизм не доказан
• Преимущественным местом репликации HGV
могут быть мононуклеарные
• клетки костного мозга или селезенки
• Вирус гепатита G оказывает супрессивное
воздействие на репликацию ВИЧ
• За двухлетний период смертность среди носителей
обоих вирусов была в 3,6 раза ниже, чем среди пациентов,
имеющих только ВИЧ
• В клеточных культурах, зараженных обоими вирусами,
развитие ВИЧ затормаживалось на 30-40 %
 Вирус гепатита ТТ
(transfusion –transmited virus)

• частица размером 30 –50 нм

• липидная оболочка отсутствует
• геном вируса представлен ДНК, имеющей кольцевую
структуру протяженностью около 3800 нуклеотидов
• выявлено более 20 генотипов вируса
• тестирование сывороток крови на наличие ДНК ТТV
при помощи тест-систем 4-го поколения
продемонстрировало чрезвычайно высокую частоту
распространения вируса в человеческой популяции
• ТТ- вирус обнаружен у различных животных: коров,
кур, свиней, собак и др.
• доказана гепатотропность вируса
• возможен фекально-оральный путь передачи
 SEN –Вирус
• небольшой безоболочечный вирус
• содержит одноцепочечную кольцевую
ДНК (приблизительно 3800 нуклеотидов)
• по физико-химическим и структурным
характеристикам этот вирус близок к ТТV
• показано существование восьми
генотипов: A; B; C; D; E; F; G и Н.
• главный вопрос о его этиологической роли
в возникновении гепатита остается
открытым
Диагностика вирусных
гепатитов
Диагностика вирусных гепатитов