Respuesta neuroendocrina en el estado alimentario y en el ayuno

Dr.Helard Manrique Hurtado Servicio de Endocrinologa Metabolismo y Nutricin del Hospital Nacional Arzobispo Loayza

INTRODUCCION
Comer... Rol crtico para la
supervivencia Pero... Ingesta de comida episdica Mamferos con mayor consumo de caloras durante las comidas, el resto constituyen reservas

INTRODUCCION
Existe un sistema fisiolgicamente regulado para

el balance de energa La tendencia hacia el consumo incrementado de nutrientes, asociado a nuestra capacidad de reserva mejorado a travs de la evolucin, ha llevado a enfermedades que constituyen epidemias en el mundo, como la DM2, enf cardiovasculares.

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL

El alimentarse constituye un complejo
comportamiento influenciado por factores intrnsecos y extrnsecos El consumo de comida vara considerablemente de acuerdo a la disponibilidad, al estado de nimo y a otros factores psicosociales El comer es influenciado por atributos fsicos de los alimentos como el sabor, olor, color, temperatura y textura

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL

El cerebro juega un rol importante en el
balance de energa de acuerdo a:
Regulacin del comportamiento de alimentacin Regulacin del gasto de energa a travs de funcin autonmica y actividad fsica Regulacin de la sntesis de hormonas y secrecin de hormonas involucradas en el metabolismo: insulina, leptina, HG, tiroxina, glucocorticoides y hormonas sexuales.

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL

Lesiones del ncleo hipotalmico
ventromedial y las regiones adyacentes causaban apetito voraz, disfuncin en la termorregulacin, excesiva ganancia de peso, hipogonadismo hipotalmico e incremento en los niveles de insulina en roedores. Lesiones del hipotlamo lateral prevenan la ingestin voluntaria, ocasionando muerte por ayuno

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL

Localizacin inespecfica de dichos centros Actualmente, balance de energa es

dependiente de interacciones entre varios factores circulantes y la red neural del hipotlamo y otras regiones del SNC La existencia de un factor circulante que una el peso corporal y la regulacin del apetito, se postul basada en estudios de parabiosis en roedores

Molculas identificadas con un rol importante en el balance energtico

Molcula
Leptin GLP-1 MCH M-4-R PPAR . UCP-1-3 Agrp

Ao
1994 Leptina 1996 Glucagon-like peptide 1 1996 Melanin-concentrating hormone 1997 Melanocortin-4 receptor 1994 Peroxisome proliferatoractivated receptor 1997 Uncoupling protein 1-3 1997 Agouti-related peptide

MSH, Agouti 1992 Melanocyte-stimulating hormone

CRF, Urocortin 1990s Corticotropin-releasing factor

NEUROTRANSMISORES Y PEPTIDOS QUE ESTIMULAN EL APETITO

Neuropptido Y Pptido relacionado a agouti Hormona melanino concentrante Galanina Orexinas Ghrelinas Homona liberadora de la HG Norepinefrina Acido gama aminobutrico

NEUROPETIDO Y (NPY)
Su accin es opuesta a la leptina. Estimula la ingesta calrica y disminuye la termognesis Neurotransmisor de 36 aa. Sintetizado en el ncleo arqueado Acta en el ncleo paraventricular. Receptor Y5 Estimulante del apetito ms potente conocido

Protena agouti y AGRP

Actuara bloqueando el efecto anorexigeno de la -MSH a nivel del MCR-4
arqueado) y en el adipocito Alta afinidad por los receptores MC1R y MC4R Mutacin del gen agouti en el ratn produce un sndrome que se caracteriza por: obesidad, hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, disminucin de la termognesis y pelo amarillo

Se expresa en el hipotlamo (ncleo

Protena Agouti y AgRP

La presencia de Agouti en el adipocito regula el
metabolismo de los cidos grasos, estimulando la acumulacin de triglicridos Agouti produce un incremento del calcio intracelular, pudiendo afectar procesos celulares Experimentos sugieren que la expresin de Agouti en el tejido adiposo combinado con terapia insulnica promueve la obesidad en ratones Agouti en el SNC antagoniza al MR-4 produciendo obesidad, hiperfagia e hiperinsulinemia y a nivel perifrico adicionado a tratamiento con insulina resulta en un significativo incremento de peso en ratones.

Hormona Melanocito Estimulante (MSH)

El precursor pro-opimelanocortina es
expresado en el ncleo arqueado Disminuye el apetito e incrementa la termognesis Su efecto anorexgeno es a travs de su unin con los receptores MCR-3 y MCR-4 Su efecto anorexgeno es anulado por AgRP

Melanocortinas y AgRP
El balance entre la activacin del receptor MC4

por MSH y el antagonismo de AgRP es crucial en el mantenimiento del peso corporal Syndecan potencia la accin inhibitoria de AgRP en MC4 AgRP reduce la expresin de UCP1 Mutacin del receptor MC4 se encontr en 4% de obesos

Transcriptores regulados por anfetaminas y cocana (CART)

Transcriptor mRNa regulado por
psicoestimulantes Efecto a nivel del hipotlamo es coexpresado con la pro-opiomelanocortina en el ncleo arqueado Suprime el apetito, pero no afecta el gasto energtico

NEUROTRANSMISORES Y PEPTIDOS QUE INHIBEN EL APETITO

Leptina Insulina Amilina Citokinas (IL 6, FNT a, factor neurotrfico ciliar) Cocaina y transcriptores regulados por anfetaminas Urocortinas, factor liberador de corticotropina CCC Serotonina Pptidos semejantes al glucagon1 y 2 Bombesina Neurotensina

Hormona concentrante de melanina (MCH )

Se expresa durante el ayuno, estimulando
el apetito suprime el gasto energtico, en parte mediante la supresin del eje tiroideo La disfuncin del gen de MCH produce hipofagia y disminucin de peso, mientras que la sobrexpresin produce obesidad e intolerancia a la glucosa

FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINA (CRF)

La familia del factor liberador de corticotropina
incluyen al CRF, urocortina I, urocortina II y urocortina III Modulan la respuesta neuroendocrina autonmica y conductuales al estrs y funcin inmune a travs de receptores de la protena G :CRFR1 y CRFR2 CRF y pptidos relacionados son potentes inhibidores del apetito . Regula sntesis y liberacin de ACTH. No son esenciales para la regulacin del balance energtico a largo plazo, la mutacin de los genes de CRF o del receptor no afectan el peso corporal

LEPTINA (Leptos)
La leptina actuara como una seal liposttica que refleja el estado de depsito de grasa corporal (Friedman)
16 Kda 167aa Circula libre y unida a protenas Se secreta en forma pulstil con ritmo circadiano Accin principal en el el hipotlamo Accin hipofgica y termognica

LEPTINA

Es estimulada por:
Insulina exposicin crnica a glucocorticoides estrgenos citoquinas inflamatorias

Dficit de insulina estimulacin adrenrgica testosterona

Es inhibida por

Resistencia a la leptina y obesidad

Obesos tienen nivel relativamente bajo de
leptina en LCR comparado con el nivel plasmtico (saturacin del sistema de transporte) Inhibicin de la seal de la leptina a travs del SOCS_3 Defectos en el balance de los circuitos orexigenos y anorexigenos en respuesta a la leptina Defectos en el sistema de melanocortina Frecuencia de mutaciones en el receptor de leptina es baja en la poblacin

Leptina
Leptina se une al receptor del hipotlamo ObRb,
la activacin del receptor induce la expresin neuronal de una protena la SOCS-3 Existen 4 tipos Ob Ra, Ob Rb, Ob Rc, Ob Re Se han descrito mutaciones del receptor A nivel del hgado cobra importancia la enzima SCD-1. Cataliza la produccin de grasas monoinsaturadas

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL

Se determin que el factor de saciedad circulante
se relacionaba con el locus del obeso, mientras que la respuesta tisular era dependiente del locus para la diabetes Al clonar la leptina y los genes para los receptores de la leptina se agregaron nuevos hallazgos El Tx con leptina reverta la hiperfagia, la obesidad y las anormalidades neuroendocrinas en las ratas con el gen de la obesidad, pero no en aquellos con el gen para la diabetes que carecan de receptores funcionales para la leptina

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL

La leptina y los as llamados factores
adipognicos modulan el comportamiento en la alimentacin y el balance en la energa a travs de la expresin de varios neurotransmisores y pptidos

Protenas Desacoplantes (UCPs)

El tejido adiposo pardo expresa altas cantidades
de UCPs, la cual es responsable de la actividad termognica de este tejido Han sido identificadas 3 tipos de UCPs: UCP-1 expresada en tejido marrn de roedores, UCP-2 expresada en tejidos humanos, UCP-3 expresin limitada al tejido esqueltico, importante mediador en la termognesis humana.

Implicancias teraputicas
Drogas agonistas del MCR-3 MCR-4 y del CRF Drogas antagonistas del receptor Y5, del
neropptido Y, del MCH. Aporte de leptina en los individuos con parcial deficiencia. Tambin en la fase de prdida de peso Drogas que incrementen la sensibilidad de la leptina Drogas que incrementen la sensibilidad de la insulina Agonistas de la Interleuquina 6 Factor neurotrpico ciliar