CONTRIBUCIN DE FACTORES AMBIENTALES Y GENTICOS EN EL CNCER

Estudios Epidemiolgicos

Mayor incidencia de algunas formas de cncer en determinadas poblaciones diferencias genticas

Estudios de emigracin Riesgo similar al de la poblacin nativa Factor ambiental

Asociacin a factores dietticos e infecciosos Factor ambiental

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

CONTRIBUCIN DE FACTORES AMBIENTALES Y GENTICOS EN EL CNCER

Estudios Familiares
Aumento en la frecuencia del mismo tipo de cncer en varios miembros de una misma familia Factores genticos

Ca mama riesgo 1,5 a 3 veces mayor para familiares de 1 grado

Ca gstrico Riesgo 2 a 3 veces mayor para familiares de 1 grado y muy bajo para otros familiares
Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

CONTRIBUCIN DE FACTORES AMBIENTALES Y GENTICOS EN EL CNCER

Estudios Gemelares
Ca mama baja tasa de concordancia para gemelas monocigticas y dicigticas

Ca gstrico concordancia similar en ambos tipos de gemelos

Asociacin con Enfermedades

Ca gstrico Riesgo 3 a 6 veces mayor en personas con anemia perniciosa y riesgo mayor (20%) en personas con grupo sanguneo A
Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

CONTRIBUCIN DE FACTORES AMBIENTALES Y GENTICOS EN EL CNCER

Factores Bioqumicos

Estado de acetilador lento riesgo Ca vejiga

Estado de metabolizador de debrisoquina riesgo Ca vejiga

Actividad de glutation-S-transferasa riesgo Ca pulmn en fumadores

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

CONTRIBUCIN DE FACTORES AMBIENTALES Y GENTICOS EN EL CNCER

Estudios con Animales
Cepas endogmicas de ratones susceptibles a desarrollar ciertos tumores

Esta susceptibilidad puede modificarse por factores ambientales

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

CONTRIBUCIN DE FACTORES AMBIENTALES Y GENTICOS EN EL CNCER

Factores Vricos
Presencia de virus formadores de tumores (virus oncognicos) DNA virus y RNA virus (retrovirus)

pathmicro.med.sc.edu Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

ORIGEN DE LOS TUMORES

Factores Exgenos

Radiacin, agentes qumicos y biolgicos

Especies reactivas de oxgeno, metabolitos, hidrlisis Factores Endgenos espontneas, errores en la replicacin del ADN

Solari AJ: Gentica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 4 Ed, Editorial Mdica Panamericana,, 2011

ORIGEN DE LOS TUMORES

Mutaciones puntuales, microdeleciones o microinserciones intragnicas Deleciones, duplicaciones o inserciones ms amplias (segmentos de ADN) Variacin en el nmero de copias de segmentos de ADN (amplificacin) Rearreglos intracromosmicos o intercromosmicos Acortamiento excesivo de telmeros

Solari AJ: Gentica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 4 Ed, Editorial Mdica Panamericana,, 2011

GENES INVOLUCRADOS EN LA APARICIN DEL CNCER

Inician el proceso tumoral

Genes conductores

Son alterados secundariamente y no son los motores

Genes Pasajeros

del avance tumoral (son reclutados como coadyuvantes

del proceso)

Solari AJ: Gentica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 4 Ed, Editorial Mdica Panamericana,, 2011

GENES INVOLUCRADOS EN LA APARICIN DEL CNCER

Alelos mutantes de protooncogenes, que codifican protenas que estimulan el
Oncogenes

crecimiento y supervivencia de la clula

Funcin reguladora en el ciclo celular y de

Genes Supresores Tumorales

proteccin de la integridad del genoma

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008 Solari AJ: Gentica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 4 Ed, Editorial Mdica Panamericana,, 2011

ONCOGENES FUNCIONES
Protenas pertenecientes a las vas de transduccin de seales de proliferacin celular (receptores de factores de crecimiento con actividad quinasa; quinasas sin dominios de receptores; factores de crecimiento, activadores de GTPasa) Resistencia a la apoptosis

Angiognesis

Metstasis

Solari AJ: Gentica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 4 Ed, Editorial Mdica Panamericana,, 2011

PROTOONCOGENES FUNCIONES
Protenas pertenecientes a las vas de transduccin de seales de proliferacin celular
Receptores de factores de crecimiento con actividad quinasa Quinasas sin dominios de receptores Factores de crecimiento Activadores de GTPasa

Factores de transcripcin que controlan la expresin de genes promotores del crecimiento

Inhibidores de los mecanismos de apoptosis

Telomerasas Protenas apoptticas que actan en la mitocondria
Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008
Solari AJ: Gentica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 4 Ed, Editorial Mdica Panamericana,, 2011

PROTOONCOGENES
PROTENAS DE LAS VAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES
Fosforilacin de residuos de serina, treonina y tirosina activa actividad quinasa y genera sitios de acoplamiento para las protenas diana transduccin de la seal
Dominios tirosina quinasa receptores de factores de crecimiento ubicados en la membrana celular Dominios serina treonina quinasa protenas intracitoplasmticas

Intermediarios en la transduccin de la seal desde las tirosina quinasas a las

serina treonina quinasas GTPasas
Interruptores moleculares a travs del ciclo de GDP GTP (protenas de membrana que se unen a GTP para activarse; su actividad GTPasa genera GDP, que la inactiva)

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

VAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES INTRACELULARES

caibco.ucv.ve

PROTOONCOGENES

Protenas localizadas en el ncleo que controlan el progreso durante el ciclo celular, la replicacin de ADN y la expresin de

genes

Factores de transcripcin que activan o suprimen secuencias de ADN cercanas Factores del ciclo celular ciclinas (25 tipos) y quinasas dependientes de ciclinas (13 tipos), protenas inhibidoras del ciclo celular y factores de apoptosis

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

PROTOONCOGENES

www.rcsed.ac.ukl

MUTACIONES QUE ORIGINAN ONCOGENES

Mutaciones de ganancia de funcin en la secuencia codificante del oncogn Mutaciones en sus elementos reguladores

nmero de copias en su genoma

Prdida de la regulacin de la funcin heterocrnica o ectpica

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

GENES INVOLUCRADOS EN LA APARICIN DEL CNCER

Inducen un efecto dominante a nivel celular

Oncogenes

Altamente preservados en la evolucin funciones

Protooncogenes biolgicas esenciales

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008 Solari AJ: Gentica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 4 Ed, Editorial Mdica Panamericana,, 2011

ONCOGENES
FACTORES DE CRECIMIENTO

v - SIS

Codifica parte de la subunidad B del factor de crecimiento derivado de plaquetas Gliomas

HST

Homologa con FGF Ca gstrico Homologa con FGF Melanomas malignos

INT-2

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

ONCOGENES
RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

ERB-B ERB-B2 KIT RET MET NEU

Codifica receptor del factor de crecimiento epidrmico Ca gstrico, pncreas, ovario Sndrome tumoral del estroma gastrointestinal hereditario Adenomatosis endocrina mltiple tipo 2 Tumores carcinomatosos de clulas de papila renal Neuroblastoma

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

ONCOGENES
FACTORES INTRACELULARES DE LA TRANSDUCCIN DE SEAL

Protenas con actividad GTPasa

H- RAS ca pncreas y pulmn K- RAS melanoma, LMA, Ca tiroides

Serina treonina quinasa

RAF ABL Leucemia mieloide crnica

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

ONCOGENES
FACTORES DE TRANSCRIPCIN

MYC Linfoma de Burkitt, neuroblastoma, ca pulmn

MYB Melanoma, linfoma, leucemia

FOS Osteosarcoma

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

ONCOGENES
INTERVIENEN EN APOPTOSIS

Ca mamario, glioma
TELOMERASA

BCL-2 Ej. Leucemia mieloide crnica

PROTENAS ANTIAPOPTTICAS

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE PROTOONCOGENES

MUTACIONES PUNTUALES

RET
Neoplasia endocrina mltiple tipo 2 Codifica receptor tirosina quinasa que une la neurturina y el factor de crecimiento derivado de clulas gliales

RAS
Actividad GTPasa Familia H-RAS, K-RAS, N-RAS (ca colorrectal, pncreas)

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE PROTOONCOGENES

AMPLIFICACIN DE GENES

Produccin de copias mltiples

Aumento en las cantidades de su producto gnico

Familia de genes MYC cncer de clulas pequeas de pulmn

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE PROTOONCOGENES

TRANSLOCACIONES CROMOSMICAS

Puntos de ruptura en el interior de intrones de dos genes

Fusin de dos genes formacin de gen hbrido protena con propiedades oncognicas nuevas Ej. Cromosoma Philadelphia t(9;22) en leucemia mieloide crnica

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE PROTOONCOGENES

TRANSLOCACIONES CROMOSMICAS

bio3400.nicerweb.com

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE PROTOONCOGENES

TRANSLOCACIONES CROMOSMICAS Activacin de un oncogn por yuxtaposicin a un promotor perteneciente a otro gen Linfoma de Burkitt
Yuxtaposicin del gen MYC al potenciador del gen de cadena pesada de Ig

Sobreexpresin del gen MYC prdida de control del

crecimiento celular
Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008
Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE PROTOONCOGENES

TRANSLOCACIONES CROMOSMICAS
LINFOMA DE BURKITT

en.wikipedia.org/wiki/Burkitt's_lymphoma users.rcn.com

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE PROTOONCOGENES

TRANSLOCACIONES CROMOSMICAS Activacin de un oncogn por yuxtaposicin a un promotor perteneciente a otro gen Linfoma de clulas B folicular
Yuxtaposicin del gen BCL-2 al potenciador del gen de cadena pesada de Ig

Sobreexpresin del gen BCL-2 expansin masiva de

linfocitos B por inhibicin de apoptosis normal
Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008
Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

GENES SUPRESORES TUMORALES

Funcin reguladora en el ciclo celular (puntos de control) y de proteccin de la integridad del genoma

Genes guardianes regulan la transicin de la clula durante el ciclo celular en los puntos de control o por estimulacin de apoptosis Genes cuidadores intervienen en los mecanismos de reparacin del ADN, disyuncin cromosmica normal y en la apoptosis

Slo expresan la prdida de funcin en estado homocigoto a nivel molecular se comportan como alelos recesivos

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

GENES SUPRESORES TUMORALES

HIPTESIS DE LOS DOS GOLPES DE KNUDSON

Primer evento

Mutacin germinal heredada de un progenitor

Segundo evento

Mutacin somtica (mutacin puntual, prdida de heterocigosidad)

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

GENES SUPRESORES TUMORALES

PRDIDA DE LA HETEROCIGOSIDAD
No disyuncin mittica

Delecin cromosmica

Recombinacin o entrecruzamiento mittico (prdida del gen)

Silenciamiento epigentico por metilacin del ADN

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

GENES SUPRESORES DE TUMOR

RB1
Locus 13q14 Protena de Retinoblastoma (p110 Rb1) Forma complejo con E2F-1 (inhibidor del factor de transcripcin E2F que activa transcripcin de protenas de la sntesis de ADN) Estado hipofosforilado bloquea la progresin de fase G1 a fase S Estado hiperfosforilado libera sus elementos de unin a protenas progresin a fase S

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

P110 Rb1 PUNTO DE CONTROL

www.rcsed.ac.ukl

GENES SUPRESORES DE TUMOR

RB1 - MUTACIONES
Retinoblastoma: tumor maligno, infrecuente Se origina en retina de lactantes Incidencia 1:20.000 NV Manifestaciones: Reflejo blanco, estrabismo, calcificaciones intratumorales (Rx, evaluacin oftalmolgica) Casos familiares (10 40%): bilaterales, mltiples, aparicin temprana; herencia autosmica dominante; propensin a otros tumores de origen mesenquimal en la vida adulta Casos espordicos (60-90%): unilaterales, nicos, aparicin tarda
Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008
Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

GENES SUPRESORES DE TUMOR

TP53
Locus 17p13,1 Protena: p53 Interviene en la proteccin de la integridad del genoma Activa transcripcin de genes que interrumpen la divisin celular (p21) y genes que facilitan la reparacin del ADN Induce apoptosis en clulas que han sufrido lesin irreversible

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

GENES SUPRESORES DE TUMOR

TP53 - MUTACIONES
Sndrome de Li-Fraumeni diferentes formas de cncer (osteosarcoma, sarcomas de tejidos blandos, cncer de mama, tumores cerebrales, leucemia, carcinoma de corteza suprarrenal) en varios miembros de una misma familia, aparicin temprana, con patrn hereditario (AD)

Nussbaum RL et al: Thompson & Thompson Gentica en Medicina, 2008

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

GENES SUPRESORES DE TUMOR

NF1 WT1 DCC APC BRCA 1 BRCA 2

Neurofibromatosis (17q12-22) Tumor de Wilms (11p13) Cncer colorrectal (18q) Poliposis adenomatosa familiar (5q11) Cncer de mama/ovario familiar (17q21) Cncer de mama familiar (13q12)

Turnpenny P, Ellard S: Emery Elementos de Gentica Mdica, 13 edicin, Elsevier, 2009

GENES DE REPARACIN DEL ADN ASOCIADOS A CNCER

SNDROME Xeroderma pigmentosa SENSIBILIDAD DEL ADN UV CLNICA Sensibilidad al sol, Cncer de piel DFICIT MOLECULAR Defecto en la reparacin por escisin

Ataxia telangiectsica

Radiaciones ionizantes, Rayos X

Prdida del control muscular, eritema de piel, predisposicin a leucemias y linfomas

Sntesis anormal de ADN posterior a exposicin a radiacin

GENES DE REPARACIN DEL ADN ASOCIADOS A CNCER

SNDROME
S Bloom SENSIBILIDAD DEL ADN UV y agentes de quimioterapia

CLNICA
Talla baja, mculas, predisposicin a cncer Envejecimiento precoz (progeria)

DFICIT MOLECULAR ADN helicasa defectuosa

S Werner

ADN helicasa defectuosa

Anemia de Fanconi

UV y algunos mutgenos qumicos

glbulos rojos, propensin a leucemia

Defecto en la reparacin por escisin