FARMACOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES RELACIONADASCON EL ACIDO

Esofagitis por reflujo, la ulcera gastroduodenal, la gastropata por analgsico antiinflamatorios no esteroidales(AINES) y el sndrome de zollinger-Ellison Provienen del desequilibrio entre agentes irritativos locales y mecanismos protectores Agentes irritativos
Acida gstrica Infeccin por microorganismos (helicobacter pylori) cidos biliares Enzimas proteolticas (pepsina)

Protectores
Secrecin de moco bicarbonato segregado por clulas mucosas Otros como (oxido ntrico, PGE2 y la PGI2)

Concentraciones elevadas de cido pueden producir por s mismas una lesin aguda en la mucosa del tubo digestivo alto La supresin de la secrecin cida es la principal opcin teraputica en estos procesos. Una vez establecida la lesin, la teraputica con antisecretores consigue acelerar el tiempo de cicatrizacin del fenmeno ulceroso El estmago humano contiene ms de 1.000 millones de clulas parietales, cada una de las cuales puede generar por su porcin apical unos 3.300 millones de hidrogeniones lo que es igual, con un pH de 0,8

La secrecin cida es controlada por un conjunto de mediadores endgenos capaces de activar o frenar la clula parietal. Entre ellos destacan como agentes secretagogos:
a) la acetilcolina liberada por las terminales nerviosas vagales posganglinicas intramurales (actuacin neurocrina); b) la gastrina producida por las clulas G antrales y liberada en el torrente circulatorio (actuacin hormonal), c) la histamina almacenada por los mastocitos

Cada una de estas sustancias acta sobre receptores especficos localizados en la membrana de la clula parietal, que estn asociados a protenas G. Los receptores colinrgicos (muscarnicos) y gastrnicos terminan por activar la fosfolipasa A2 produciendo IP3 y diacilglicerol.

Pese a su diversidad funcional, los mecanismos responsables de la defensa de la mucosa se pueden clasificar en:
a) extrnsecos (flujo sanguneo, secrecin de moco y bicarbonato) b) intrnsecos (restitucin celular inmediata, capacidad cicatrizante, permeabilidad mucosa a los H+, etc.)

La correcta perfusin sangunea, junto con un adecuado equilibrio cido-base plasmtico, facilita la rpida eliminacin de los diversos agentes nocivos para la mucosa, sobre todo los H+ Cuando existe un aumento en el nivel de agresin y hay rotura de la barrera mucosa gstrica, con la subsiguiente retrodifusin de los H+ al tejido intersticial, aparece un incremento compensatorio en el flujo de la mucosa

Helicobacter pylori
La bacteria est presente en el 90-100 % de los pacientes con gastritis crnica activa, en el 90-95 % de los ulcerosos duodenales y en el 6070 % de los ulcerosos gstricos En primer lugar, es capaz de alterar las caractersticas del moco que recubre el epitelio por accin delas enzimas bacterianas ureasa, mucinasa, lipasa y fosfolipasa, lo que provoca un debilitamiento de la barrera mucosa gstrica, al tiempo que proporciona un ambiente propicio para su crecimiento Un segundo nivel de actuacin se centra en el epitelio gstrico, donde la citotoxina VacA provoca una degeneracin de las clulas epiteliales por la formacin de vacuolas En tercer lugar, la infeccin de la mucosa por este agente representa un incremento local en la concentracin de factores quimiotcticos, como la IL-1 y el TNF, que propician la extravasacin de leucocitos y la respuesta inflamatoria.

En funcin de los mecanismos, la accin farmacolgica se clasifica de la siguiente manera:

a) Inhibidores de la secrecin cida:
a) Antihistamnicos H2.
b) Inhibidores de la ATPasa-H+/K+. g) Anticolinrgicos. d) Antagonistas de la gastrina.

b) Neutralizantes de la secrecin cida: anticidos. c) Protectores de la mucosa:

a) Sales de bismuto coloidal. b) Sucralfato. g) Anlogos de las prostaglandinas. d) Acexamato de cinc.

d) Erradicadores del H. pylori.

FRMACOS ANTIHISTAMNICOS H2
Los compuestos utilizados en la actualidad son :
a) Serie imidazlica: cimetidina. b) Serie furnica: ranitidina. c) Serie guanidinotiazlica: famotidina y nizatidina. d) Serie piperidinometilfenoxi: roxatidina. e) Otros: ebrotidina.

Acciones farmacolgicas sobre la secrecin cida

Todos ellos compiten con la histamina de forma especfica y reversible a la altura del receptor H2 encargado de estimular la produccin de cido por la clula parietal, inhibindola en relacin estricta con la dosis y el nivel plasmtico. Por ello reducen la secrecin cida basal y la provocada por estmulos fisiolgicos, como los alimentos, la distensin gstrica, etc., aunque la potencia de esta accin difiere bastante entre los diversos antagonistas H2. La cimetidina es el agente con menor potencia inhibitoria cida, siendo la famotidina la ms potente, mientras que la ranitidina, nizatidina y ebrotidina ocupan un lugar intermedio

La ebrotidina es un nuevo antagonista de los receptores H2 que combina una actuacin antisecretora con un potencial efecto protector de la mucosa, consecuencia este ltimo de su capacidad estimulante de la actividad proliferativa de las clulas epiteliales

Sus efectos adversos son muy reducidos en nmero y de muy escasa importancia
a) Desarrollo de tolerancia. Transcurrido algn tiempo de tratamiento con antagonistas H2 existen casos en que su efectividad antisecretora disminuye b) Hipersecrecin cida de rebote. Tras tratamientos superiores a 4 semanas, la interrupcin sbita de la medicacin provoca cierto grado de hipersecrecin cida de rebote, sobre todo de la nocturna. c) Efectos sobre el sistema nervioso central. Las manifestaciones ms frecuentes son dolor de cabeza, delirio, psicosis, confusin, desorientacin, alucinaciones, hostilidad, irritabilidad, agitacin u otros cambios en el estado mental. d) Efectos endocrinos. En el curso de tratamientos prolongados con cimetidina se ha descrito la aparicin de una accin antiandrognica caracterizada por ginecomastia, hiperprolactinemia, alteraciones en la libido e impotencia. e) Efectos sobre sangre, sistema inmunitario, hgado, sistemas renal y cardiovascular. La utilizacin de cimetidina, ranitidina y famotidina se ha relacionado con la aparicin de neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia f) Interacciones medicamentosas. Aunque su importancia clnica al parecer es muy limitada, se ha recogido un nmero importante de interacciones medicamentosas relacionadas con los antagonistas H , sobre todo en la absorcin y aclaramiento de otros frmacos. Las sustancias que sean bases dbiles, como el ketoconazol,
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INHIBIDORES DE LA ATPasa-H+/K+
Este grupo de compuestos acta selectivamente sobre el eslabn final del proceso de secrecin cida gstrica, la ATPasa-H+/K+ o bomba de protones, por lo que tambin se les denomina inhibidores de la bomba de protones. Todos ellos tienen propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas muy similares, siendo el omeprazol el compuesto principal de esta familia Otros compuestos son el lansoprazol y el pantoprazol

Omeprazol
A valores de pH fisiolgicos, la molcula no est cargada elctricamente y atraviesa bien las membranas biolgicas. Es un profrmaco, ya que l mismo no interacciona con la bomba de protones, sino que requiere la conversin posterior de su forma protonizada en un compuesto tetracclico activo El omeprazol se degrada con rapidez cuando est en un medio de pH bajo por lo que es necesario protegerlo del cido gstrico cuando se administra por va oral. Es eliminado rpidamente del plasma, con una semivida de menos de 1 hora La biodisponibilidad del producto administrado por va oral puede aumentar con la dosificacin repetida y al sptimo da se sita en valores cercanos al 60 %. Tiene un volumen de distribucin escaso (0,3-0,4 l/kg) Ms del 90 % se encuentra unido a protenas plasmticas, sobre todo albmina y a1-glucoprotena cida. Aproximadamente, el 80 % de la dosis administrada se elimina por orina y el 20 % restante por bilis.

Anticolinrgicos selectivos
(atropina,escopolamina y propantelina) En la dcada de los ochenta se descubrieron los nuevos anticolinrgicos sintticos pirenzepina y telenzepina con selectividad por el subtipo de receptor muscarnico M1 Aunque efectivos clnicamente, no igualan la eficacia de los antagonistas H2 ni, desde luego, la de los inhibidores de la bomba de protones

Antidepresivos
Los antidepresivos tricclicos, en particular la trimipramina, mejoran los ndices de cicatrizacin con cifras ligeramente inferiores, e incluso iguales, a las obtenidas con antagonistas H2 Los antidepresivos tricclicos tienen actividad anticolinrgica y cierto grado de actividad antagonista H1 y H2

Antagonistas de la gastrina
se incluyen derivados del cido glutarmico (proglumida), anlogos del triptfano (benzotript), anlogos de las benzodiazepinas (L365, 260), fragmentos del terminal carboxilo o derivados estructurales de la molcula del pptido original Todos estos compuestos inhiben en mayor o menor medida la interaccin de la gastrina con su receptor

ANTICIDOS
Son un grupo de compuestos inorgnicos cuya caracterstica comn, es neutralizar el ClH tras reaccionar con l en la luz gstrica Desde un punto de vista qumico se diferencian dos grupos de anticidos: los xidos e hidrxidos de metales di-trivalentes (aluminio y magnesio en especial) y las sales de ciertos cationes comunes

Bicarbonato sdico
Es la sal de un cido dbil (cido carbnico) y una base fuerte (hidrxido sdico). Es muy soluble y reacciona de forma inmediata con el cido clorhdrico Tiene un intenso y rpido poder neutralizante aunque debe administrarse a dosis elevadas y repetidas. Puede producir hipernatremia y la prdida del CO es la responsable de alcalosis sistmicas, incluso en tratamientos no muy prolongados. Alcaliniza la orina y predispone a la litiasis renal fosftica. su efecto es de corta duracin y se asocia a molestias difusas por la existencia de gases en el tubo digestivo y una posible sobrecarga sistmica de sodio, por lo que ha sido sustituido por otros agentes con menos efectos adversos.
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Carbonato clcico
Anticido muy potente y de accin rpida, pero la posibilidad de producir alcalosis y el incremento posterior en la secrecin de ClH (efecto rebote) cuestionan su uso prolongado sobre todo en pacientes con funcin renal alterada El efecto rebote se debe a los iones calcio, los cuales, una vez absorbidos, tienen la capacidad de estimular la clula parietal, facilitar la liberacin de gastrina y potenciar la accin secretagoga de distintos estmulos fisiolgicos.

Hidrxido de aluminio
Es el nico anticido trivalente y seguramente, el ms empleado. Su administracin causa estreimiento, pues relaja la musculatura del tracto gastrointestinal y tiene una accin astringente sobre las protenas del bolo alimenticio En el ntestino delgado, los iones aluminio reaccionan y forman fosfatos insolubles que condicionan una menor absorcin de fsforo y por ello se emplea para reducir los niveles plasmticos de este ion metlico en pacientes con insuficiencia renal aguda.

Compuestos de magnesio
El hidrxido de magnesio (leche de magnesia) es el ms rpido de los compuestos no absorbibles. Su potencia anticida es moderada El trisilicato de magnesio es la sal magnsica del cido mesotrislico Comparado con el hidrxido de aluminio, su capacidad neutralizante es slo una tercera parte de ste y su velocidad de reaccin mucho ms lenta. El xido de magnesio se convierte en hidrxido dentro del estmago Muestra una accin laxante y llega a producir diarreas en ms del 75% de los pacientes tratados con las dosis ms altas, consecuencia del efecto osmtico de las sales de magnesio y una posible accin liberadora de colecistocinina

FRMACOS PROTECTORES DE LA MUCOSA

se muestran inferiores a los modernos IBP, tanto en trminos de eficacia como en el control de la sintomatologa dolorosa que acompaa los procesos ulcerativos digestivos son poco empleados.

Sales de bismuto coloidal

Dicitrato tripotsico de bismuto est comercializado en Espaa escaso poder anticido, es soluble en agua pero sus molculas forman una disolucin coloidal En presencia de un medio cido se quela a los aminocidos y glucoprotenas del nicho ulceroso, por los que tiene gran afinidad. Forma un cogulo blanquecino insoluble que se une tenazmente a la superficie ulcerada de la cual no puede ser eliminada al mezclarse con el contenido gstrico, o por el peristaltismo, y evita la actuacin de los distintos agentes agresivos

Sucralfato
Es una compleja sal de sacarosa, sulfato e hidrxido de aluminio Tras su ingestin oral y en contacto con un pH gstrico bajo, se polimeriza y origina una pasta pegajosa cargada negativamente que se adhiere de modo selectivo a las protenas o restos proteicos del crter ulceroso, cargadas positivamente, formando una barrera protectora que impide la actuacin del cido y la pepsina sobre la zona lesionada Como es muy polar y poco soluble, slo se absorbe el 3-5 % de la dosis y esto se elimina por la orina sin ser modificado.

Anlogos de las prostaglandinas

Las ms importantes a nivel gstrico son la PGE1 y la PGE2, y la prostaciclina (PGI2), que desempean un gran papel en la defensa mucosa frente a Son sintetizadas de forma continua y aumentan su produccin en respuesta a la lesin la agresin Su administracin farmacolgica determina marcados efectos protectores frente a las acciones lesivas de un nmero elevado de agentes ulcergenos En el territorio mucoso actan como vasodilatadores, incrementan la produccin de moco y bicarbonato, estabilizan los lisosomas celulares y estimulan los fenmenos de diferenciacin y proliferacin celular tras una agresin

La brevedad de accin de los compuestos naturales ha promovido el desarrollo de anlogos sintticos con mayor duracin de accin: el misoprostol y el rioprostil, como derivados de la PGE1,y arbaprostil, emprostil y trimoprostil, como derivados de la PGE2

Acexamato de cinc
Presenta una efectividad antiulcerosa similar a la mostrada por los antagonistas H2. Su mecanismo de accin es mltiple: inhibe la secrecin cida de forma moderada, protege de los efectos lesivos de los AINE, estimula la produccin de moco o prostaglandinas y modula la respuesta vascular El acexamato de cinc se absorbe poco y tiende a concentrarse en la parte ms superficial de la mucosa gastroduodenal. Tras dosis orales repetidas se incrementan los niveles plasmticos de cinc, pero estos incrementos son poco importantes y desaparecen 24 horas despus de cesar la medicacin La dosis es de 600-900 mg/da

PERFILES

RANITIDINA
MECANISMO DE ACCION
Antagoniza los receptores H2 de la histamina de las clulas parietales del estmago. Inhibe la secrecin estimulada y basal de c. gstrico y reduce la produccin de pepsina.

INDICACIONES
Ulcera gastrica y duodenal benigna, reflujo gastroesofgico; sndrome de Zollinger-Ellison; profilaxis de lceras de estrs; prevencin de lceras gastro-duodenales inducidas por AINES

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al farmaco; porfiria

PRESENTACION
150-300MG Tableta Solucion inyectable 50mg/2ml

Dosificacion
Ulcera gstrica y duodenal benigna Adultos: 150mg PO BID o 300PO por 4-8 semanas, hasta 6 semanas en dispepsia episdica crnica y hasta 8 sem en ulceras asociadas a AINES En ulcera duodenal 300mg BID por 4 sem; mantenimiento 150mg Nios: (ulcera pptica) 2-4 mg/kg/dia en dos tomas, mximo 300 mg al dia por 6-8 sem

Inyectable: para esofagitis por reflujo y sndrome de Zollinger-Ellison Adulto: 50mg cada 6-8horas IM o 50mg diluido en 20ml y administrado IV durante 2 minutos como mnimo. Puede repetir cada 6-8 horas o por infusion intravenosa 25mg/hora durante 2 horas. Repetir cada 6-8 h

Omeprazol
Mecanismo de accin
Inhibe la secrecin de cido en el estmago. Se une a la bomba de protones en la clula parietal gstrica, inhibiendo el transporte final de H + al lumen gstrico.

INDICACIONES
Reflujo gastroesofgico, esofagitis erosiva; hipersecrecion gstrica; sndrome de Zollinger-Ellison; tratamiento de ulcera duodenal activa y lcera gstrica activa; lcera pptica asociada a Helicobacter Pylori (en combinacion con claritromicina o amoxicilina+metronodazol) Dispepsia

CONTRAINDICACION
Hipersensibilidad al frmaco; alteraciones de la funcin heptica; uso prolongado

PRESENTACION
Cpsula 10-40 mg / polvo para infusin 40mg

Dosis:
Reflujo gastro-esofgico o esofagitis erosiva: adultos: 20-40mg PO QD 4-8 semanas Mantenimiento: 10mg PO QD administrar antes de comidas Nios: 2-16 aos : 0,6-0,7 mg/kg PO QD en 2 tomas o menor 20 kg: 10mg PO QD, mayor 20kg: 20mg PO QD 40mg tomar antes de alimentos Hipersecrecin gstrica, Sindrome de ZollingerEllison:
Adultos: 60 mg PO QD, ajustar la dosis de acuerdo con respuesta clnica, hasta 120mg TID.

Ulcera gstrica duodenal benigna:

20-40mg PO QD por 4-8 semanas administrar antes de comidas

Ulcera pptica asociada con infeccion por Helicobacter pylori:

Adultos: triple terapia: omeprazol 20mg + Claritromicina 500mg+ amoxicilina 1000mg o metronidazol 500mg Los 3 medicamentos PO BID por 7 das, luego omeprazol 20mg PO QD, hasta por 3 semanas; en ulceras duodenal activa y de 20-40PO QD

Lansoprazol
Mecanismo de accin
Inhibe la secrecin de cido en el estmago. Se une a la bomba de protones en la clula parietal gstrica, inhibiendo el transporte de H + al lumen gstrico.

Indicaciones
Reflujo gastroesofgico, esofagitis erosiva; hipersecrecion gstrica; sndrome de Zollinger-Ellison; tratamiento de ulcera duodenal activa y lcera gstrica activa; lcera pptica asociada a Helicobacter Pylori (en combinacion con claritromicina o amoxicilina+metronodazol) Dispepsia

CONTRAINDICACION
Hipersensibilidad al frmaco; alteraciones de la funcin heptica; uso prolongado

lcera duodenal: 30 mg 1 vez/da, 2 sem (seguir 2 sem ms si no hay curacin completa). - lcera gstrica y esofagitis por reflujo: 30 mg 1 vez/da, 4 sem (seguir 4 sem ms si no hay curacin completa). - Profilaxis de esofagitis por reflujo: 15-30 mg 1 vez/da. - lcera duodenal y gstrica benigna asociada a AINE en sujetos que requieran tto. continuo con AINE: 30 mg 1 vez/da, 4 sem (seguir 4 sem ms si no hay curacin completa).

Enf. sintomtica por reflujo gastroesofgico: 15-30 mg/24 h (ajuste individual). Mx. 30 mg/da durante 4 sem, examen adicional si no hay alivio. Erradicacin de H. pylori en combinacin con antibiticos adecuados para tto. de lceras asociadas a H. pylori. Dosis recomendada: 30 mg 2 veces/da, 7 das, asociado con: 1) 250-500 mg claritromicina + 1 g amoxicilina, 2 veces/da. 2) 250 mg claritromicina + 400-500 mg metronidazol, 2 veces/da. S. de Zollinger-Ellison: inicial, 60 mg 1 vez/da; mx. 180 mg/da. Fraccionar en 2 dosis diaria > 120 mg. Ajuste individual y tiempo necesario.