UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANZARO MAGNA GRAECIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA

Cattedra di Chimica Farmaceutica

I FARMACI ANTIMALARICI

Professore Alcaro Stefano

Studente Colicchia Simona

La Malaria

La malaria al quarto posto tra le malattie infettive pi diffuse al mondo. Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, viene trasmessa alluomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles. I tipi di plasmodi che possono infettare luomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum.

Ciclo vitale del Plasmodium

CICLO ASESSUATO Stadio eso-eritrocitario

CICLO SESSUATO

Stadio eritrocitario

FARMACI ANTIMALARICI

Schizonticidi tissutali Schizonticidi ematici Gametocidi Sporontocidi

Schizonticidi tissutali

Primachina

Cloroguanide

Schizonticidi ematici
Ad azione rapida Chinino Clorochina Meflochina Alofantrina Artemisina Ad azione lenta Pirimetamina Cloroguanide Sulfamidici

Gametocidi
Clorochina e Chinino

Primachina

Sporontocidi
Primachina

Cloroguanide

Schema terapeutico per la chemioprofilassi Clorochina fosfato

Schema terapeutico per il trattamento Clorochina fosfato e cloridrato

(infezione da P.falciparum Clorochinasensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale) (infezione da P.falciparum Clorochinasensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale)

Meflochina Doxiciclina Clorochina+Cloroguanide Clorochina+Pirimetamina+Sulfadoxin (infezione da P.falciparum Clorochinaresistenti)

Chinino+Tetraciclina Chinino+Pirimetamina+Sulfadoxina Chinino+Doxiciclina Meflochina Alofantrina

DERIVATI AMINOCHINOLINICI ANTIMETABOLITI ANTIBIOTICI DERIVATI DELLARTEMISINA

Chinino

Il chinino il principale alcaloide della corteccia della pianta di china. Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina. Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino
Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i pi importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..

Tavola 2
* * *
N HO

N R

HO

ruba no

9-ruba nolo

R = OMe , ch inina e chinidin a R = H, cinco nin a e cinco nid in a

H H H

HO R

H N H

HO R

chinina e cin conidina

N H R OH N H O H N H R H N H

chinidina e cinco nina

Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di 16 isomeri ottici. La differenza tra i composti imputabile ai centri di asimmetria in 8 e 9. I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella chinidina (eritro). Nei 9-epimeri sono 8S-9S nellepichinino e 8R-9R nellepichinidina (treo).

I composti eritro sono pi attivi contro il Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

La minore azione antimalarica dovuta alla formazione di un legame-H tra lN-1 alifatico e ladiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).

Meccanismo dazione

Inibizione delleme-polimerasi.

Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA.

Azione antimalarica

Schizonticida ematico a rapida azione, efficace contro tutti e quattro i parassiti. Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale

Non ha effetto sugli sporozoiti.

Clorochina

4-aminochinolina valutata nel corso di un programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale.

Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile.

Un atomo di Cl in posizione 7 dellanello chinolinico conferisce la massima attivit antimalarica

Meccanismo dazione
Inibizione eme-polimerasi per legame delleme.

Recentemente stato dimostrato che la Clorochina in grado dinteragire con lenzima lattato deidrogenasi del plasmodio.

La capacit della Clorochina di legare sia leme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999).

Azione antimalarica

Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili.

Esercita attivit contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae. Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale.

Lo sviluppo di resistenza nei confronti della clorochina ha portato allo sviluppo di composti analoghi tra cui la Ferroclorochina Ridurrebbe lefflusso del farmaco attraverso la pompa di membrana,che ha una minore affinit per la Clorochina modificata (Pradines B et al, 2001).

Primachina

Antimalarico 8aminochinolinico sviluppato dal blu di metilene Presenta la stessa formula di struttura della Clorochina da cui differisce per la posizione della catena laterale.

Meccanismo dazione

Potrebbe essere convertita in composti elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi. Generazione di specie reattive dellossigeno che risultano essere tossiche per le cellule.

Azione antimalarica

Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.

Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium.

Meflochina

Derivato chinolinmetanolico del chinino. Esiste come miscela racemica di quattro isomeri ottici con potenza antimalarica analoga.

La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sullanello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per lassenza del gruppo vinile. I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12.

Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.
La struttura preferenziale per la formazione di tali legami quella in cui lanello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).

Meccanismo dazione

Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita. Non intercala il DNA. Non inibisce leme-polimerasi ma lega leme formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e dinteragire con altri componenti del plasmodio.

Azione antimalarica

Schizonticida ematico contro P.falciparum e P.vivax. Non attiva sui gametocidi di P.falciparum e sulla fase epatica di P.vivax.

Alofantrina

Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici. Contiene un atomo di C chirale a cui legato un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una catena alifatica contenente un gruppo amminico terziario.

Esiste una correlazione strutturale tra lAlofantrina e gli alcaloidi della chincona. Latomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chinino Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997).

Meccanismo dazione
Sembra che lAlofantrina agisca analogamente a Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi nel parassita e formando complessi tossici con leme, che determinano poi danneggiamento delle membrane.

Azione antimalarica

Il composto racemico risulta attivo esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium. Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax n sui gametocidi.

Antimetaboliti

Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS. La parte di enzima con attivit folatoreduttasica costituita dai residui da 1 a 228. La parte con attivit timidilato-sintetasica costituita dai residui da 323 a 608. I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale.

Il residuo che forma legami-H con lanello pteridinico del substrato lAsp-54. LAsp-54 e lanello pteridinico del DHF devono essere coplanari. Gli atomi di N e O della Ser-108 e lAla-16 legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).

Pirimetamina

E una 2,4diaminopirimidina

Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il sito attivo.

Cloroguanide

Derivato biguanidico che deve la sua azione al suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil). Esercita azione profilattica e soppressiva sugli sporozoiti di Pfalciparum.

Artemisina

E un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel qinghao. Lazione antimalarica sembra dovuta allendoperossido. Il Fe delleme indispensabile per lattivit del composto (Hong YL et al., 1994).

(Posner et al., 1995 )

( Jefford et al., 1996)

Lattacco del Fe sullendoperossido avviene preferenzialmente sullO1 e in tale legame non coinvolto lO14.

Derivati 1,2,4,5-tetraossani
Composti analoghi dellArtemisina dotati di un gruppo perossido con spiccata attivit antimalarica nei confronti di P.falciparum.

Il farmacoforo degli steroidi tetraossani caratterizzato da due funzioni accettrici di legami-H e da una funzione idrofobica alifatica, che hanno una precisa dislocazione geometrica nellambito della struttura tridimensionale della molecola.

Conclusioni

La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi. Lo sviluppo di un vaccino antimalarico reso difficile dallesistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili.