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AMA-SMIBA 02-08-2011
Temas a discutir
Condiciones de utilizacin de los medicamentos Cmo resolver el uso de un medicamento? Qu riesgos corren el paciente u otras personas por el uso de un medicamento? Caracterizacin de los principales tipos de riesgo y su minimizacin. Responsabilidad en FARMACOVIGILANCIA Desarrollo de medicamentos Prescripcin de medicamentos Algunos aspectos econmicos y sanitarios del uso de medicamentos
Intoxicaciones en La Plata
El uso de medicamentos debera basarse en el balance entre beneficio a obtener y riesgo asociado a su empleo
Sin embargo, a veces hay problemas.
Revisin reciente del BMJ sobre medicacin para la tos de venta libre
Schroeder & Fahey, BMJ 324:329, 2002.
Principios de Teraputica
Hacer un diagnstico preciso. Es necesario un tratamiento con drogas? Elegir la droga correcta. Usar esa droga correctamente. Definir los objetivos del tratamiento. Monitorear el efecto de la droga. Hablar al paciente acerca de la droga(s).
Beggs E. Clinical pharmacology essentials.The principles behind the prescribing process. Hong-Kong, 2000, p.64
Beneficio
Efectividad: los Ensayos clnicos estiman el techo del beneficio obtenible (los pacientes usuales NO son como los de los ensayos de fase II y III) necesidad de otros ensayos (por ej., los pragmticos). Cuantificacin: de los resultados usuales en ensayos se puede medir reduccin de riesgo absoluto, reduccin de riesgo relativo y nmero de pacientes que es necesario tratar (para beneficiar a uno)
Efecto Placebo
Existe siempre, incluso en enfermedades claramente orgnicas, como el Parkinson. El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor es el componente subjetivo de la dolencia en evaluacin y cuanto mejor es el centro asistencial donde se efecta un estudio. Problema implcito: no siempre es fcil detectar falta de eficacia asociada a defectos en la medicacin, especialmente a corto plazo.
Efecto Placebo
(en ensayos clnicos de antidepresivos)
Placebo en Parkinson
Liberacin de dopamina en estriado por placebo (PET con [11C]racloprida en un paciente con Parkinson). La menor imagen obtenida con placebo (solucin fisiolgica) es por ocupacin de sitios de unin de racloprida por la dopamina liberada. De la Fuente Fernndez et al., Lancet Neurol 1:85, 2002.
The placebo response: its putative role as a functional salutogenic mechanism of the central nervous system.
Kradin RL.Perspect Biol Med. 2004; 47:328-38. Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston 02114, USA. rkradin@partners.org
Continuacin...
La controversia persiste pero est cambiando.. Crecientemente se ve el placebo como poniendo en evidencia un mecanismo salutognico funcional del cerebro. El marco terico involucra elementos del modelo neurobiolgico del self de Edelman y la teora de atractores. El trabajo concluye que las respuestas al placebo se enrazan en la complejidad de las interacciones mente-cuerpo y que los mecanismos fisiolgicos subyacentes pueden ser dilucidados mediante mtodos que examinen directamente la actividad cerebral como base de las experiencias subjetivas.
El modelo
Biological organisms (specifically animals) are the beings that seem to have minds. So it is natural to make the assumption that a particular kind of biological organization gives rise to mental processes.
However, by "biology" Edelman means: the sheer staggering complexity of biological systems such as the brain; the consideration of the historical component of individuals' developmental (both in evolution of the species, and the idiosyncratic growth of each individual); and embodiment, or how the mind evolves and grows in interaction with an equally staggeringly complex, open-ended environment containing other minds.
In this model, the self-conscious mind has various evolutionarily determined value systems, and feedback loops between them, the categorization of inputs, and language centres. He claims that language is necessary for self-consciousness. (I don't understand while he feels it had originally to be a spoken one.)
Placebo en depresin
Time course of regional metabolic changes in drug nonresponders (left), drug responders (middle), and placebo responders (right). Ventral striatal and orbital frontal increases are seen uniquely at 1 week (middle and right images) of both active and sham treatment in those patients that go on to show clinical response at 6 weeks. Such changes are not seen in patients who failed to respond (left image) and are no longer present in either group of responders once clinical remission has been achieved (6 week time point; bottom).
Nocebo
Por contraposicin a placebo, nocebo (daar) alude a efectos adversos inducidos por medicacin inerte. Mucho menos estudiado que placebo, en general ha sido evaluado revisando la rama placebo de estudios controlados o la administracin de placebo a normales o encuestas de tasa de eventos adversos sin medicacin. Se han identificado varios componentes (cont....)
....
Indicacin apropiada, Droga apropiada, Administracin, dosificacin y duracin apropiadas, Paciente apropiado, Con informacin para el paciente apropiada, Con una evaluacin apropiada.
El uso NO racional de los medicamentos puede ser concebido como una Enfermedad de la Prescripcin
SUS SNTOMAS
El uso de drogas, cuando no est indicada la terapia con drogas. El empleo de una droga equivocada, en una condicin que requiere un medicamento especfico. El uso de drogas de eficacia dudosa o no probada. El empleo de drogas de seguridad incierta. La incapacidad de prescribir drogas efectivas, seguras y disponibles. Administracin, dosis o duracin incorrectas.
Problemas del Uso Irracional, Boston University
Algunos ejemplos....
La sobreutilizacin de antibiticos y antidiarreicos para diarreas no especficas en la infancia; El uso indiscriminado de inyectables; Prescripciones mltiples, o sobreprescripcin; El empleo de antibiticos para infecciones no bacterianas, por ejemplo en vas areas superiores; La falta de utilizacin de suplementos de hierro disponibles para prevencin de la anemia en nios; El uso innecesario de anti-hipertensivos caros...
Boston University INRUD y otros.
Incluso en algunos casos el beneficio es tan pequeo que para muchos mdicos se hace imperceptible y/o insuficiente...
La nota, publicada en NYT, comentaba una reunin en Johns Hopkins (marzo 2004) y deca...
The drugs now available to treat the memory and thinking problems of Alzheimer's disease have not lived up to the public's high expectations for them and offer such modest benefits on average that many doctors are unsure about whether to prescribe them. .....
When a frustrated doctor in the audience accused a panel of experts of evading the question of whether the drugs should be prescribed, the auditorium burst into applause.
.....
Farmacias o equivalentes
Patrones de enfermedad
Pblico
Industria
Promocin Aseveraciones infundadas
Regulacin
Disponibilidad de drogas NO seguras Prescriptores no autorizados etc.
Prescriptores
Falta de educacin y entrenamiento Falta de informacin sobre las drogas Pesada carga de pacientes Presin para prescribir Generalizaciones inapropiadas Creencias errneas sobre la eficacia
Suministro
Manejo ineficiente Falta de disponibilidad de las drogas requeridas
Impacto Psicosocial
morbilidad mortalidad
Vacunacin?!
Vacuna contra el SIDA del Dr Abalaka en Nigeria. Prohibida en julio de 2000 por el gobierno, por no cientfica, pese a haber sido usada en unos 30.000 nigerianos y, segn el Dr Abalaka, haber salvado numerosas vidas (algunos jefes militares comunican 30 casos de soldados curados).
El inicio en EEUU
A comienzos del siglo XX al menos 12 nios murieron de ttanos tras recibir suero anti-diftrico contaminado con Clostridium tetani. El Congreso de EEUU sancion en 1902 la ley de control de productos biolgicos (Biologics Control Act). Esta ley requera inspecciones de los fabricantes y comercializadores de productos biolgicos y el testeo de estos productos para verificar pureza y potencia.
Elxir de sulfanilamida
Elixir de sulfanilamida
En septiembre y octubre de 1937 murieron 107 personas en 15 estates de EEUU por ingerir Elixir Sulfanilamide. El fabricante era Sam E. Massengill Company, de Bristol (TN) que fabric una forma lquida de sulfanilamida, previamente disponible en polvo y en comprimidos. El qumico jefe (Harold Watkins), un experto reconocido, prob sin xito con varios solventes, incluso alcohol, y descubri que el dietilenglicol (DEG) poda disolverla. Agreg colorante rojo, esencia de frambuesa, lo prob y mand a produccin, sin testeo (ya que no era obligatorio). Contina...
Fenobarbital y GMP
En 1941 hubo alrededor de 300 personas afectadas (incluyendo muertos) por usar los comprimidos de sulfatiazol de una compaa, que estaban contaminados con fenobarbital. Ese incidente desencaden que la FDA revisara los requisitos de fabricacin y control de medicamentos, conduciendo a lo que actualmente llamamos GMP.
Efecto de Talidomida
(Tomado de Perri & Hsu, Dermatol Online J. 2003;9:5)
Situacin en Argentina
Regulaciones
Fines del s. XIX hasta los aos 40: Ministerio de Interior (Departamento Nacional de Higiene, con su Direccin de Qumica y dependencias relacionadas). Marco legal: ley 4687 (Reglamentacin del ejercicio de la Farmacia, sancionada el 11-091905). En su art. 9 establece que el P.E., mediante el Dpto Nacional de Higiene, reglamentar la elaboracin y expendio de drogas, sueros, vacunas y dems agentes curativos, preventivos y de diagnstico....
Contina....
Argentina
Ley 16463 (de Medicamentos), de 1964. Decreto 150/92 Creacin de ANMAT (Decreto 1490/92). Es el evento que cambi crticamente las reglas y EFICIENCIA del proceso regulatorio. Adhesin creciente a las normas de la International Conference on Drug Harmonization (ICH) Ley 25.649 (Prescripcin por nombre genrico).
Argentina (continuacin)
Control de GMP en el primer lote producido (ao 2000). Programa de determinacin de biodisponibilidad y eventualmente bioequivalencia para productos de riesgo sanitario alto (1999, an incumplido). Crisis de fines de 2001 y efecto Mquina del tiempo.
Otorga el registro de un producto (lo cual habilita al producto para ser comercializado a nivel nacional). Habilita los establecimientos que fabrican medicamentos para ser comercializados. Tiene poder de polica (puede hacer inspecciones, poner sanciones como multas o suspensiones o directamente, cancelacin del registro). Autoriza y evala los ensayos clnicos con medicamentos. Puede decidir el retiro de un lote de un producto del mercado (recall) Otras cosas...
Riesgos de la regulacin
Breaking News on Pharmaceutical Technology - Europe
China sentences former drug official to death By Kirsty Barnes 29/05/2007- China has today sentenced to death the former director of its State Food and Drug Administration (SFDA), on charges of corruption, according to reports in the Chinese media. The hardline approach may be an attempt by the country to demonstrate to the world its seriousness in stamping out the corruption that is reportedly rife throughout the healthcare and pharmaceutical, among other industries, and has been muddying the country's reputation, causing it to miss out on billions of dollars of foreign investment. The death penalty was slammed on Zheng Xiaoyu by a Beijing court for taking over $850,000 (632,000) worth of bribes in the form of cash and gifts. Incidently he also received a sentence of seven years' imprisonment for dereliction of duty.
El tipo de hallazgos presentados en la denuncia de la Defensora, presentados como infografa de Clarn del 05-03-2008
En todo el mundo existen problemas, no es la primera vez ni la ltima, pero hay un enorme espacio para mejorar o corregir el deterioro reciente,
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA (listas de psicotrpicos y estupefacientes; otros que no generan adiccin ) VENTA BAJO RECETA Y DECRETO (Recetario oficial)
Segn la PMA*....
En promedio, el desarrollo de un producto (desde su entrada en evaluacin preclnica hasta licenciamiento) demora 12 aos en EEUU. De cada 5.000 molculas que ingresan a evaluacin preclnica, slo 5 son sometidas a evaluacin clnica. De estas 5, slo 1 recibe autorizacin de comercializacin.
* Pharmaceutical Manufacturers Association
Qu se haca entonces?
FDA permita la comercializacin en la medida en que se hubiera presentado una Solicitud Abreviada de Nueva Droga (ANDA), aunque an no estuviera aprobada. En esa poca, ANDA slo contena informacin sobre fabricacin e identificacin (labeling) pero NO datos de eficacia y seguridad. La Corte (1983) fall que se requera NDA para cualquier diferencia, incluso en componentes inactivos.
Clarificacin
Las preocupaciones sobre biodisponibilidad de las drogas en los diferentes productos y su eventual intercambiabilidad llevaron al Acta de Genricos (1984), que extendi ANDA a versiones genricas de productos aprobados despus de 1962. Desde 1997 (Acta de Modernizacin de FDA) agreg requisito de estudios peditricos, adems de fast track y otras modificaciones.
Resumiendo,
Estudios clnicos para: Eficacia y seguridad en NDA Bioequivalencia en ANDA Condiciones especiales (biolgicos, grupos vulnerables, trmite acelerado, drogas hurfanas, etc.)
Qu evalu?: Incluy 39 estudios prospectivos de Medline, Excerpta Medica, International Pharmaceutical Abstracts y Scientific Citation Index. Para evitar sobre-estimacin, tom la definicin de reaccin adversa medicamentosa de la OMS en ese momento: any noxious, unintended, and undesired effect of a drug, which occurs at doses used in humans for prophylaxis, diagnosis, or therapy. This definition excludes therapeutic failures, intentional and accidental poisoning (ie, overdose), and drug abuse. Also, this does not include adverse events due to errors in drug administration or noncompliance (taking more or less of a drug than the prescribed amount). Excluy reacciones adversas posibles (explicables por la droga pero tambin por la condicin clnica del paciente). Analiz particularmente reacciones adversas serias (definidas como ADR that requires hospitalization, prolongs hospitalization, is permanently disabling, or results in death).
Datos principales
Resultados
Datos ms destacables: 6,7% de reacciones adversas serias y 0,32% de reacciones adversas fatales. De acuerdo a los datos de EEUU, las reacciones adversas fatales de acuerdo a su IC95% estn entre la cuarta y la sexta causa de muerte en EEUU. Lazarou et al. JAMA 279:1200, 1998
Cmo se presenta?
Continuamente se va actualizando (de all la necesidad de que cada fabricante tenga un Plan de Farmacovigilancia). La autoridad regulatoria lo registra y eventualmente adopta decisiones en base a datos nuevos o percibidos en forma diferente. En las normas de tratamiento u otros metaanlisis, frecuentemente se emplea una aproximacin cuantitativa (NNH) para compararla con NNT, RRA o RRR.
Marcadores farmacogenticos
Cmo lo prevenimos?
La tendencia es prevenir la aparicin de los efectos adversos, tanto por parte del fabricante como de las autoridades. Es creciente el uso de biomarcadores de riesgo.
Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean, algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras, numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos adversos (tpicamente, prolongacin del QT y arritmias)
Casos especiales
Farmacodependencia/ adiccin Toxicidad durante el embarazo (teratogenia u otras) Carcinognesis Interacciones
FARMACODEPENDENCIA
Adiccin en perspectiva
Hasta el siglo XX la farmacodependencia no era percibida como un problema legal ni social. Las regulaciones comenzaron en los aos 20-30, con prohibicin (junto con alcohol). En los aos 50, la OMS y consensos internacionales elaboraron definiciones incluyendo tolerancia, dependencia fsica, psquica y efectos adversos para el individuo y la sociedad. Desde los 80-90, el concepto es bastante distinto.
Actualmente
Incluida entre las enfermedades mentales crnicas, con criterios diagnsticos en catlogos como DSM-IV o equivalentes. Criterios de DSM para Dependencia (3 en un ao): tolerancia; abstinencia; dosis o duracin superior a la establecida; intentos infructuosos de suprimir la droga; empleo de mucho tiempo usando la sustancia, recuperndose de sus efectos o tratando de obtenerla; reduccin o abandono de actividades importantes por la sustancia; uso continuado pese a tener conocimiento de los problemas fsicos o psicolgicos que causa.
Mtodos de estudio
Neuroimgenes funcionales: fMRI MR espectroscopia PET (estudio de receptores en reposo o activados) Electrofisiologa Ejecucin de tareas neurocognitivas
Circuitos DA centrales
NO
Redes y vas neurales comunes participan en el abuso por todas las drogas adictivas identificadas hasta el presente.
Todas las drogas de abuso ejercen efectos a travs de redes mesolmbicas y de la corteza prefrontal
Cambios en sensibilidad de Gi
JUEGUITOS INOCENTES???
5-HT 1B
PET
Efecto de la concentracin
Concentracin de metilfenidato
Es un estudio en voluntarios sanos con dos formulaciones (n=6 para cada una)
PET con 11C-altropano en 2 voluntarios sanos que recibieron formulaciones diferentes de metilfenidato
Correlato subjetivo
Medido en encuesta con 29 puntos, cuanto ms alto el valor, mayor experiencia subjetiva (tanto agradable como desagradable).
Teratognesis
El riesgo potencial de daar el embrin/feto existe con cualquier tratamiento, de donde surge la recomendacin de evitar drogas durante el embarazo. No todas las drogas portan el mismo nivel de riesgo (algunas requieren anticoncepcin), No siempre los mdicos comunican el riesgo de dao al administrar medicamentos (incluso algunos de riesgo significativo) a mujeres en edad frtil. Se espera de Uds. que no repitan ese error.
Realmente ocurre?
Litio, carbamazepina y valproato son teratgenos. A veces son empleados en psiquiatra. En UK, un estudio de revisin sistemtica de historias clnicas de un proveedor de servicios de salud mental con 750 000 beneficiarios, identific prescripcin de una o ms de esas drogas en 138 (16%) de 837 mujeres en edad frtil. Estaba documentado que 29 (21%) de ellas haban sido informadas del riesgo de teratogenia y que a 33 (24%) se les haba recomendado anticoncepcin.
James et al., J Psychopharmacol. 2007 Sep 19; Epub ahead of print
Realmente ocurre?
14 mujeres (10%) se embarazaron mientras reciban litio, carbamazepina o valproato y 8 tuvieron una complicacin del embarazo. Si los datos son extrapolados al conjunto de UK, entre 7000 y 11 000 mujeres en edad frtil recibirn probablemente una prescripcin psiquitrica de una de esas drogas sin una discusin documentada de sus riesgo de teratogenia. Cmo sern los nmeros en Argentina?
James et al., J Psychopharmacol. 2007 Sep 19; Epub ahead of print
Causas de malformaciones
La tabla original incluye 4 pginas de ejemplos, entre los que se destacaron los ms relevantes en general o para F1. Un caso particular son los anticonvulsivantes. Contina...
El tratamiento antiepilptico suele ser crnico y frecuentemente involucra mujeres en edad frtil.
RESISTENCIA
The History of Medicine 2000 B.C. Here, eat this root 1000 A.D. That root is heathen. Here, say this prayer. 1850 A.D. That prayer is superstition. Here, drink this potion. 1920 A.D. That potion is snake oil. Here, swallow this pill. 1945 A.D. That pill is ineffective. Here, take this penicillin. 1955 A.D. Oops....bugs mutated. Here, take this tetracycline. 1960-1999 39 more "oops"...Here, take this more powerful antibiotic. 2000 A.D. The bugs have won! Here, eat this root. Anonymous Tomado del Reporte sobre Enfermedades Infecciosas, OMS, 2000
reas a preguntar
Estamos en vas de desarrollo? Impacto de la crisis y el efecto mquina del tiempo sobre la investigacin clnica en Argentina. Existe relacin entre la investigacin clnica y la actividad clnica usual? Investigacin clnica y pseudoinvestigacin. Financiamiento: genuino o artificial.
Obviedades
Un ensayo clnico es una experimentacin en humanos, que debe seguir los lineamientos generales de la investigacin cientfica. El paradigma actual involucra la generacin de una hiptesis y su refutacin (o no) experimental. En el caso de los ensayos clnicos en el contexto de la actividad de la industria farmacutica, una buena parte est pautada dentro de la lgica y normativa legal del desarrollo de un medicamento.
Modelos usuales
Durante el desarrollo de un producto basado en un principio activo totalmente nuevo, existe una serie de fases (desde la preclnica hasta la fase III) orientadas a obtener el mejor grado posible de evidencia sobre su utilidad y seguridad, de forma de justificar su eventual ingreso al mercado farmacutico. Para el desarrollo de productos a base de principios activos ya conocidos, existen diversos procedimientos, siendo los casos extremos la repeticin de un desarrollo completo o el desarrollo de un producto genrico.
De qu variables depende...?
Del momento histrico. El estado actual es diferente del existente hace 50 aos y es probable que cambie sustancialmente en los prximos aos. De la sociedad donde se produce el estudio/desarrollo. A lo largo del planeta, distintas comunidades tienen normas diferentes, e incluso grados muy diferentes de aplicacin de normas aparentemente similares.
Estudios de Fase I
Objetivo principal: determinar a grandes rasgos si es producto es suficientemente seguro como para ser evaluado en humanos. Cmo puedo saberlo? Probndolo en humanos. Por duro que suene, hasta el momento no hay forma de predecir adecuadamente el riesgo de una droga para el Homo sapiens a partir de estudios in vitro o en animales. Base: decenas de voluntarios (sanos o pacientes, segn droga).
Recaudos elementales
Debe existir informacin preclnica que permita suponer que el balance entre riesgo y beneficio podra ser favorable al beneficio. Esto incluye alguna evidencia de efecto potencialmente til y de produccin del mismo sin generar en la misma concentracin toxicidad severa.
The trial has been stopped by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency and an international warning was sent to other health authorities.
The company running the trial said that such reactions were extremely rare.
Six taken ill after drug trials (original on BBC) Six men remain in intensive care after being taken ill during a clinical drugs trial in north-west London. The healthy volunteers were testing an anti-inflammatory drug at a research unit based at Northwick Park Hospital when they suffered a reaction. Relatives are with the patients, who suffered multiple organ failure. Two men are said to be critically ill. An investigation has begun at the unit, run by Parexel, which said it followed recommended guidelines in its trial.
The men were being paid to take part in the early stages of a trial for the drug to treat conditions such as rheumatoid arthritis and leukaemia until they were taken ill on Monday within hours of taking it.
Estudios de Fase I
Objetivo secundario: determinar a grandes rasgos, en el caso de drogas de accin sistmica, la cintica del principio activo del producto en humanos. Cmo puedo saberlo? Determinando si la droga llega a circulacin sistmica e idealmente, midiendo las variaciones de su nivel y de los derivados (metabolitos) relevantes a lo largo del tiempo tras su administracin. Esencialmente, esta evaluacin complementa la de seguridad (una droga puede parecer segura simplemente porque no alcanza la circulacin)
Estudios de fase II
Definicin de blanco teraputico (para qu sirve). Definicin de dosis. Ampliacin de la informacin farmacocintica Ampliacin de la informacin de seguridad (deteccin de efectos adversos) Base: centenares de individuos (entre temprana y tarda), en varios ensayos (probablemente algunos abiertos y otros controlados, a veces con placebo y doble ciego).
Estudios de bioequivalencia
Para principios activos conocidos, se acepta que si dos productos que son equivalentes farmacuticos tienen la misma biodisponibilidad, sus efectos deberan ser similares, y por ende, esos productos podran ser intercambiables. La forma tradicional de determinar si tienen la misma biodisponibilidad es con un estudio de biodisponibilidad relativa, en voluntarios sanos.
Ejemplos de problemas
Investigacin y tratamiento de la esclerosis mltiple. Investigacin y tratamiento de pacientes crticos, en particular sepsis (insulina en normoglucmicos???!!). Sesgo de publicacin (raramente se conocen los resultados negativos de casi cualquier investigacin). Otros... (se reciben sugerencias!)
FINANCIAMIENTO
Cules son las fuentes genuinas? Cmo se entiende que la Seguridad Social termine financiando investigacin clnica? Cul es el lmite entre investigacin y empleo de procedimientos o medicamentos en situaciones no validadas? Cul es la garanta de que el paciente conozca y comprenda su carcter de sujeto experimental, formal o no?
CALIDAD DE MEDICAMENTOS
Calidad (Diccionario): Manera de ser de una persona o cosa implica un conjunto de caractersticas de esa persona o cosa. Medicamento (segn OMS) es toda sustancia que puede utilizarse para la curacin, mitigacin, tratamiento o prevencin de las enfermedades del hombre u otros animales. Cules son las caractersticas que definen a una sustancia como medicamento? Cules debe regular el Estado?
Evaluacin preclnica
Duracin promedio: 3,5 aos Incluye estudios de laboratorio y en animales. Se determina actividad biolgica y seguridad en animales (aunque algunos ensayos de laboratorio predicen riesgo en humanos). Si es exitosa, se presenta solicitud de IND en FDA o equivalente.
Preclnica...
Hay avances sustanciales en normas ICH. Consenso en reducir el nmero de animales innecesariamente sacrificados (por ej., protocolos abreviados para DL50), con generacin de informacin relevante (por ej., para productos biolgicos se requieren dos especies relevantes, definidas como respondedoras a la actividad biolgica del producto en estudio).
Tcnicas predictivas
Para anticipar efectos txicos se estn desarrollando estudios que detecten una firma txica, por ej. el programa CLOUDS genera un conjunto de referencias basadas en respuestas metablicas asociadas a txicos hepticos (azul) y renales (rojo) a lo largo del tiempo (metaboloma).
Aspectos econmicos
Todas las decisiones en salud tienen costos. Los profesionales de la salud comparten la responsabilidad al decidir cmo se orienta parte de los recursos asignados a salud (a nivel individual o en la sociedad).
Peculiaridades de medicamentos
Los medicamentos son el producto de tecnologa mdica ms utilizado. En varias estimaciones, de cada 10 consultas, 9 terminan en una receta, a veces con 2 a 3 frmacos. Frecuentemente las recetas son repetidas sin nueva consulta mdica. La automedicacin tiene un impacto creciente. El problema es global, pero tiene mayor gravedad en pases de menor desarrollo... Por qu?
Porque...
En numerosos pases de menor desarrollo los sistemas de regulacin y control son flexibles, a veces inoperantes, o directamente NO existen. En el Mercosur, la sobreprescripcin y la automedicacin estn muy extendidas y los organismos pblicos de control son menos fuertes que en los pases desarrollados, con normas flexibles de ingreso y escaso control posterior.
Tomado de una presentacin de 1998.
Contina...
Porque...
Hay adems medicamentos de baja calidad en mltiples sentidos. Entre otros: Formulaciones a veces irracionales, Indicaciones no aceptadas internacionalmente Ocultamiento de informacin sobre efectos adversos Fallas galnicas que afectan marcadamente la biodisponibilidad. Todo esto conlleva riesgo para la poblacin.
Esto era cierto en 1998 y en algunas cosas (por ejemplo, las fallas galnicas) empeor tras la crisis de 2002 (y sigue hoy, en 2010).
Porque...
La publicidad de esos medicamentos se basa frecuentemente en afirmaciones inexactas o no sostenidas por los datos sobre su eventual utilidad o riesgo. Estimula (eficazmente) el sobreconsumo y la automedicacin. No existen normas pblicas (crebles) sobre recomendaciones de tratamientos en base a evidencia de beneficio y riesgo. El uso en organizaciones intermedias es variable.
Era cierto en 1998 y en algunas cosas (por ejemplo, la produccin y utilizacin de normas) empeor tras 2002 (y sigue hoy, en 2010).
Pro y contra
Denuncias como la del esquema previo y los descargos de algunas de las notas acompaantes plantean temas donde todas las partes tienen posiciones pretomadas, cada una de las cuales tiene consecuencias sanitarias y econmicas. Es imprescindible que el futuro mdico adquiera entrenamiento en buscar informacin objetiva y en evaluarla, para hacer en cada momento lo que a su mejor entender sea ms correcto para defender al paciente.
Un Formulario debera...
Ser una herramienta de uso racional de medicamentos. Proporcionar al prescriptor y dispensador informacin actualizada, objetiva, sobre las drogas disponibles en teraputica, respaldada por equipos tcnicos apropiados. Tender a facilitar prescripciones de calidad.
Adicionalmente,
Las Comisiones encargadas de seleccionar medicamentos deben incluir criterios de farmacologa clnica (adems de teraputicos, polticos, econmicos y legales). Los mbitos universitarios pueden funcionar como sitio de entrenamiento de futuros responsables de instrumentar el uso de formularios CON CRITERIOS CIENTIFICOS y no meramente econmicos.
Formulario y Pobreza
Es parte de la crtica no objetiva a los medicamentos esenciales de la OMS. Tienen Formulario organizaciones e incluso pases de muy diferente capacidad econmica. Veamos algunos ejemplos....
Department of Defense Basic Core Formulary (BCF) was officially established on 27 April 1998 by HA Policy 98-034. Key elements and highlights of the BCF are listed below:
The BCF is a list of medications that are required to be on all Military Treatment Facility (MTF) formularies. Drugs selected for the BCF offer clinical and/or economic advantages over competing agents.
BCF agents are intended to meet the majority of primary care needs of Military Health System (MHS) beneficiaries. MTFs may add other agents to their formularies based on patients' needs. The BCF contains two closed therapeutic drug classes, statins and non-sedating antihistamines, that provide system wide cost avoidance through committed use National Pharmaceutical Contracts. The DoD Pharmacy & Therapeutics (P&T) Committee is responsible for changes to the BCF and conducts reviews at its quarterly meetings. Requests for additions/deletions to the BCF can be initiated by any DoD healthcare provider using our Request Form. The form should then be faxed or e-mailed to the DoD Pharmacoeconomic Center for consideration by the DoD P&T Committee. View Products By: Therapeutic Class or Generic Name BCF Quick Reference GuideBCF Changes BCF Policy Letter
Formulario y Ahorro
El objetivo central de un Formulario es contribuir a una teraputica racional. Cuando se obtienen ahorros, NO suelen ser enormes. Ejemplo: el empleo restrictivo de un formulario teraputico y la creacin de una lista de antimicrobianos de uso restringido result en una reduccin de 8,5 % en el consumo de ATB (28 vs 26,5 DDD/100 pacientes-da, 8,5% de reduccin)
Bassetti et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:529-534.
Satisfaccin de usuarios
Predictores de satisfaccin
EL CONTEXTO INTERNACIONAL
EEUU, la Unin Europea, la OMS y varios pases perifricos tienen normativas sobre medicamentos genricos, desde hace un nmero variable de aos.
PARTICULARIDADES DE LA ARGENTINA
Desde 1864 a 1995 la Argentina no tuvo proteccin de patentes para productos medicinales. Hasta la creacin de ANMAT en 1992 no existi una agencia gubernamental especializada para regular medicamentos.
MARCO LEGAL
Ley 16463 (ley Oativia o de Medicamentos), establece requisitos de eficacia y seguridad para aprobacin de medicamentos. No menciona biodisponibilidad (no exista) ni bioequivalencia (tampoco). Decreto 150/92: extrapola a diversos tipos de productos el juicio sobre la informacin de eficacia y seguridad emitido por otras autoridades sanitarias.
Presiones en la prescripcin
A veces, los mdicos sienten presiones para orientar sus decisiones teraputicas....
Summary points
Some forms of "medicalisation" may now be better described as "disease mongering" extending the boundaries of treatable illness to expand markets for new products Alliances of pharmaceutical manufacturers, doctors, and patients groups use the media to frame conditions as being widespread and severe Disease mongering can include turning ordinary ailments into medical problems, seeing mild symptoms as serious, treating personal problems as medical, seeing risks as diseases, and framing prevalence estimates to maximise potential markets Corporate funded information about disease should be replaced by independent information
CONDUCTAS: CUANDO LA TIMIDEZ ES PATOLOGICA Fobia social: afecta al 20% de los argentinos y va en aumento Dar un examen, ir a una fiesta o tener una entrevista laboral a veces produce palpitaciones, mareos o nuseas. Esta enfermedad aparece en la adolescencia, pero la gente recin consulta de grande. Mariana Iglesias. . ....Los especialistas estiman que dos de cada diez argentinos padecen esta enfermedad. Y creen que muchos de ellos lo ignoran.
La foto acompaante...
FERNANDO, SIMON Y MARIA. LOS TRES VIVIERON EL INFIERNO DE NO PODER RELACIONARSE CON LOS DEMAS. (Foto: Rubn Dubrovsky)
MIERCOLES 3 de diciembre de 2003 Noticias | Ciencia/Salud | NotaHistoria clnica Sndrome de Intestino Irritable, un cuadro escurridizo, pero tratable Afecta al 16% de los argentinos; menos de la mitad consulta
Propaganda directa
Desde la reforma de FDA de 1997 (Acta de Modernizacin), est permitida la promocin directa al consumidor.
45% de los casos tenan 40 a 69 aos; 40% eran sanos. Los grupos ms frecuentemente involucrados (69%) fueron agentes para SNC, citotxicos, antimicrobianos y drogas para aparato cardiovascular.
Ejemplos...
A lo largo de los aos, se requirieron mltiples factores para analizar en perspectiva los problemas de seguridad.
Dietilestilbestrol
Dietilestilbestrol
5 a 10 millones de norteamericanos lo recibieron durante el embarazo o estuvieron expuestos al DES in utero. Esta exposicin se asocia con riesgo aumentado de cncer de mama en las madres (RR >2.0) y riesgo durante toda la vida de cncer crvicovaginal en las hijas de 1/1000 a 1/10 000. Es controvertida la asociacin con cncer testicular. Tambin produce anomalas del tracto reproductivo en hijas e hijos. Por qu se lleg a esto?
Giusti et al., Ann Intern Med 122:788, 1995
El dietilestilbestrol...
Sintetizado en 1938, result efectivo y muy barato. En 1949, al descubrirse que toxemia, parto prematuro y muerte intra-tero eran precedidas por cada en estrgenos urinarios, se postul que esa cada era la causa y que deba ser corregida con estrgenos exgenos. En 1953, un ensayo grande mostr que DES era inefectivo. Sigui en amplio uso hasta que fue prohibido (1971 en EEUU y 1978 en Europa!!!)
Cerivastatina
Las estatinas, inibidores de HMG-CoA reductasa, se emplean en teraputica desde los 80, con razonable evidencia de eficacia y seguridad. Las ms utilizadas son simvastatina y atorvastatina. La cerivastatina (originalmente conocida como rivastatina, BAY 6228) comenz a ser estudiada en fase clnica a comienzos de los 90 y obtuvo autorizacin de comercializacin en EEUU el 30-03-01. En Argentina, fines del 2000.
C CARDIOVASCULAR SYSTEM C10 SERUM LIPID REDUCING AGENTS C10A CHOLESTEROL AND TRIGLYCERIDE REDUCERS C10AA HMG CoA reductase inhibitors DDD C10AA01 Simvastatin C10AA02 Lovastatin C10AA03 Pravastatin C10AA04 Fluvastatin C10AA05 Atorvastatin C10AA06 Cerivastatin C10AA07 Rosuvastatin 15 30 20 40 Unit mg mg mg mg Adm.route O O O O Notes
10
0.2
mg
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O
Cerivastatina en Argentina
Jueves 09/08/2001- Hasta ahora 356.621 lectores - Ao VI N 1954
SALUD: NO SE SABE CUANTOS LOS CONSUMIAN EN LA ARGENTINA Decidieron retirar del mercado dos medicamentos contra el colesterol
Uno es Lipobay, de Bayer, y el otro es Braxan, de Bag La droga base es la cerivastatina que produce serios riesgos, sobre todo si se la combina con otra llamada gemfibrozil En EE.UU. ya hubo 31 muertes, y 4 en Espaa Francfort, Washington y Pars. DPA, AFP y EFE.
CLOZAPINA
Desarrollo de clozapina
Dibenzodiazepina, sintetizada en 1959, fue introducida en Europa (Sandoz) en 1972. Dosis (G&G, 1975) era de 300 mg/d en adultos. En 1975 varios pacientes murieron en Finlandia por agranulocitosis, con lo que fue suspendida su utilizacin. En EEUU, la FDA la aprob en 1989 y se comercializ a partir de 1990, con programa de monitoreo sanguneo.
Cmo se estudi?
El fabricante estableci un programa intensivo de monitoreo (Clozaril Patient Management System) Requera un responsable de cada tratamiento (administrador del caso), con registro de datos demogrficos y de tratamiento. Consulta semanal para control y dispensacin de la clozapina (en cantidad slo para una semana!). Testeo piloto mostr compliance >99 %. Control hematolgico centralizado. Comunicacin inmediata de recuento <3500/mm3, cada aguda o tres cadas consecutivas.
Recomendaciones
Hemograma semanal, durante los primeros 4 a 5 meses (depende de la institucin o pas involucrado, en general 18 semanas) y luego bisemanal o mensual. En Argentina, se estableci un Programa de Monitoreo Intensivo de Clozapina, establecido por ANMAT. Particularidades: hay ms de un fabricante, y la provisin de clozapina es MUY heterognea.
Al evitar tratar pacientes con el haplotipo HLA de riesgo (B*5701) se reducen los casos y se evitan todos los confirmados inmunolgicamente. Mallal et al., N Engl J Med. 2008; 358:568
FARMACOVIGILANCIA En 1994 se cre la Red Nacional de Farmacovigilancia. Incluye una estructura central (cabecera) y efectores perifricos.
Impacto de la farmacovigilancia
In less than 12 hours, Pfizer said that it had found increased risk of heart problems for people taking Celebrex, a painkiller that is one of the world's bestselling medicines. .... Investors punished all three companies, sending Pfizer stock down 11.2 percent, ... El 17-12 fue viernes (friday, de ah la F). NYT, 18-12-04
NYT, 1912-04
Perspectivas actuales
Existen dos reas mayores de anlisis y discusin en pases desarrollados: - Base gentica de eventos adversos, y - Separacin de aprobacin y control de seguridad.
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Neprol 2: 8091 doi:10.1038/ncpneph0076
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Neprol 2: 8091 doi:10.1038/ncpneph0076
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Neprol 2: 8091 doi:10.1038/ncpneph0076
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Una de las consecuencias importantes de la farmacocintica es determinar si la droga va a alcanzar la concentracin necesaria en el sitio y momento necesarios. Esto no siempre ocurre...
Por qu?
La principal variable es la formulacin farmacutica. Distintas formulaciones que contienen la misma cantidad de principio activo pueden liberarlo en forma diferente. Este concepto se verific en varios accidentes graves y llev en los 70 a la jerarquizacin del concepto de biodisponibilidad.
BIODISPONIBILIDAD
Biodisponibilidad
Es una propiedad de la forma farmacutica. Depende de la propia forma farmacutica (lquida, slida, para uso parenteral, de liberacin modificada, etc.). Del principio activo. Del individuo en tratamiento. Adems de su evidente utilidad, en los aos 80 fue la base conceptual para definir lo que se llaman medicamentos genricos
Bioequivalencia
El concepto surgi para determinar cundo dos productos farmacuticos que tuvieran la misma forma y el mismo contenido de principio activo podan ser INTERCAMBIABLES. Se defini como crtico que tuvieran similar biodisponibilidad. Qu tan similar?.... Es arbitrario pero por consenso se acepta que no difieran en ms del 20%.
Lo que suele ser inaceptable es que sea impredecible (NO permite saber cunto hay que administrar!!!). Hay excepciones importantes, que permiten variaciones de magnitud, pero an dentro de ciertos lmites, debe ser previsible cunto va a estar biodisponible
Clorpropamida en EEUU
Con igual dosis, el pico con una de las marcas es el 50% de las otras dos!!!!.
Antecedentes y Requisitos
Se discute desde los50, y se resolvi tcnicamente (al menos en forma parcial) en los 80, despus de dilucidar la relevancia de la biodisponibilidad. Para que dos productos sean INTERCAMBIABLES el resultado del intercambio debe ser NEUTRO (NO afectar el resultado teraputico). Los productos GENRICOS (definidos en 1984) cumplen con los principales requisitos para asumir que son intercambiables.
Un progreso interesante
Existe un importante esfuerzo de la OMS para analizar y calificar las fuentes de drogas antiretrovirales disponibles. Los principales requisitos se encuentran en diversos documentos de OMS, incluyendo la presentacin del Dr Rgo en un Seminario al respecto en Ginebra, en octubre de 2002.
World Health Assembly resolution 52.19, 24 May 1999: Revised Drug Strategy
The Fifty-second World Health Assembly, 24 May 1999, (WHA52.19) resolution on Revised Drug Strategy noted that (b) poor quality pharmaceutical raw materials and finished products continue to move in international trade; URGED Member States: (2) to ensure that public health interests are paramount in pharmaceutical and health policies; (4) to establish and enforce regulations that ensure good uniform standards of quality assurance for all pharmaceutical materials and products manufactured in, imported to, exported from, or in transit through their countries;
World Health Assembly resolution 54.11, 21 May 2001: WHO Medicines Strategy
bearing in mind the previous report on the subject, that highlight challenges related to the international trade agreements, access to essential drugs, drug quality and rational use of medicines, together with the urgent need to improve access to treating priority health problems such as malaria, childhood illnesses, HIV/AIDS and tuberculosis, among others; REQUESTS Director-General: (3) to provide support for implementation of drug monitoring systems in order better to identify developing resistance, adverse reactions and misuse of drugs within health systems, thus promoting rational use of drugs; (6) to provide support to Member States to set up efficient national regulatory mechanisms for quality assurance that will help ensure compliance with good manufacturing practices, bioavailability and bioequivalence
Multisource antiretroviral drugs are in majority of cases not typical generic drugs
Usually generic drugs well established ARVs are relatively new, or very new drugs Limited information available in public domain Most antiretrovirals do not have quality standards Pharmacopoeial monogrphs exist only for three (zidovudine, zalcitabine, saquinavir) For most ARVs reference standards not readily available Reference standards available only for those that have pharmacopoeial monographs Difficulties of proving interchangeability Regulators have limited experience with this group of drugs ...
WHO Pilot Procurement, Quality and Sourcing (pre-qualification) project: Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality
Why the project was launched? Requests from countries and other organizations to help in terms of assuring quality of HIV/AIDS drugs
Other UN agencies lacking technical knowledge and seeking technical help from WHO
Technically complicated group of drugs
Problems encountered
Problems encountered
Problems encountered
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems III
CHIRALITY / ENANTIOMERIC PURITY: Lamivudine example (1): No information on the stereochemical configuration No information on how the synthesis can lead to the correct enantiomer evidence of structure / right enantiomer? No validation on manufacturing process of the API: only 2 batches with batch size unknown batch-to-batch consistency not demonstrated/ is the same enantiomer obtained each time? Is it contaminated with the same amount of the undesirable stereoisomer each time? Absence of control of the undesirable enantiomer in the finished pharmaceutical product including biobatch ...
Problems encountered
Problems encountered
GMP deficiencies:
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems III
Hormones, cytotoxics and ARVs in same area Qualification and validation lacking (premises, systems, equipment, processes) Cleaning validation No verification of air classification of areas for sterile product manufacturing Sampling and testing of APIs Loss in traceability of materials used in production Fraudulent data ...
Current status: Good news Relatively large number of products and suppliers indicated First pre-qualified suppliers list published Potential suppliers appreciating feedback and willing to improve Unique knowledge obtained about generic ARVs Good quality generic ARV products do exist Bad news Only limited number of products have met the required standards Takes time to get into compliance Data to be generated GMP upgrade needed Quality Assurance at a price!