FACULTAD DE CIENCIAS BIOLGICAS

Resistencia a Antibiticos
Mecanismos de resistencia

Dr. Guido Mora L.

Resistencia
Resistencia intrnseca i) la bacteria no tiene la molcula/reaccin enzimtica que es el blanco del antibitico. ii) el antibitico no puede ingresar al interior de la bacteria. ...es especie especfica y gnero especfica...

Resistencia adquirida i) se debe a la adquisicin de genes que codifican para resistencia. ii) o a la mutacin de algunos genes (generalmente genes de las protenas blanco). ...es una propiedad especfica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables)...

Orgenes de la Resistencia Adquirida

Un antibitico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo que a baja concentracin puede inhibir el crecimiento de bacterias...

La mayora de los antibiticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo...
La flora microbiana del suelo desarroll mecanismos para defenderse de la actividad
de los antibiticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clnico de los antibiticos...

Las bacterias pueden transmitir estos

genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a un cepa sensible

Los genes normales (housekeeping)de una bacteria pueden mutar, haciendo que los antibiticos no puedan actuar

Resistencia bacteriana
Depende de... el agente antimicrobiano. la bacteria el mecanismo de resistencia Se puede cuantificar como un valor de concentracin inhibitoria mnima (CIM). El valor de CIM puede aumentar entre 3 y 100 veces

Cuando la resistencia se adquiere por

mutacin la CIM aumenta de 3 a 5 veces.

Cuando la resistencia se aquiere por

transferencia horizontal de genes la CIM aumenta por lo general entre 50 y 100 veces

Mecanismos de Resistencia

1. Modificacin qumica del antibitico...

2. Modificacin qumica de la molcula blanco...

3. Disminucin de la disponibilidad intracelular del antibitico... 3.1. Se impide la entrada 3.2. Aumenta el eflujo (salida) 4. Establecimiento de una ruta metablica alternativa...

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... a. Inactivacin de los -lactmicos por -lactamasas
O C

NH O N

CH3 CH3

COOH
Activa

O C

NH O C H

CH3 CH3

C OO H
Inactiva

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... a. Inactivacin de los -lactmicos por -lactamasas

-lactamasas...
i.) Existe un gran nmero de enzimas diferentes ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica iii.) Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma

Gram ()
Periplasmticas Constitutivas Penicilinas = Cefalosporinas

Gram (+)
Extracelulares Inducibles Ms activas contra Penicilinas que Cefalosporinas

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... a. Inactivacin de los -lactmicos por -lactamasas

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... a. Inactivacin de los -lactmicos por -lactamasas

Ampicilina

Inhibidores (competitivos) de -lactamasas

Ac. Clavulnico

Sulbactam

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... b. Inactivacin de Cloramfenicol (50S)

Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT)

O2N
AcCoA

NH CO CHCl2 CH CH CH2 OH OH

Cloranfenicol Acetilado no se une al ribosoma...

O2N AcCoA

NH CO CHCl2 CH CH CH2 OH O CO CH3

Existen muchas CAT distintas, probablemente de origen independiente

O2N

NH CO C HCl2 CH CH CH2 O O CO CH3 CO CH3

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... c. Inactivacin de Aminoglicsidos (30S)

Hay 3 tipos de enzimas modificacdoras de AG...

NH2

NH2

Ac
C H2NH2

N-acetil transferasas (AcCoA) O-adeniltransferasas (ATP) O-fosfotransferasa (ATP)

OH O O C H2OH O O OH NH2 OH OH

OH OH

Ac: acetilacin P: fosforilacin Ade: adenilacin

P
Ade

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico... c. Inactivacin de Aminoglicsidos (30S) La modificacin qumica generalmente limita el ingreso del antibitico. Estn en el periplasma en bacterias Gram (-)

La presencia de los grupos OH o NH2 hacen que un determinado aminoglicsido sea susceptible o no a modificacin por estas enzimas
Las enzimas modificadoras estn codificadas en plasmidios, transposones o integrones

Mecanismos de Resistencia
1. Modificacin qumica del antibitico...

Mecanismos de Resistencia
2. Modificacin qumica de la molcula blanco... -lactmicos (pared):
Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins) disminuye la afinidad. Ms comn en Gram +.

NO -lactmicos (pared):
Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-Dhidroxibutirato en la sntesis de PG. Este cambio es reconocido por las enzimas de sntesis de PG...pero no por la Vancomicina
Ampicilina

Vancomicina

Mecanismos de Resistencia
2. Modificacin qumica de la molcula blanco... Macrlidos (30S):
Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unin.

Rifampicina (sntesis de RNA):

Mutacin puntual en la subunidad de la RNA polimerasa

Quinolonas (sntesis de DNA, quimioterpicos):

Mutacin puntual en la subunidad A de la DNA girasa

Ac. Nalidxico

Eritromicina

Mecanismos de Resistencia
3. Disminucin de la disponibilidad intracelular... Las bacterias pueden... i.) Disminuir la captacin por cambios en la permeabilidad. Ej. Modificacin qumica de los aminoglicsidos ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibitico. Ej. Tetraciclina...bombas de flujo inducibles...dependientes de energa. Presentes en Gram (+) y Gram (-)

Mecanismos de Resistencia
3. Disminucin de la disponibilidad intracelular...

Mecanismos de Resistencia
4. Establecimiento de una ruta metablica alternativa...

Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molcula blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta metablica haciendo que el antibitico no pueda actuar. Ej.: Sulfas y Trimetoprim
Trimetoprim

Mecanismos de Resistencia
4. Establecimiento de una ruta metablica alternativa... Transferencia de vas completas...OPERONES
Estmulo

Plac
El opern lacZYA lacI lacZ lacY lacA

Transcripcin

mRNA (policistrnico)

Traduccin

-galactosidasa Permeasa Metilasa

Mecanismos de Resistencia
Resumen mecanismos de resistencia...
Bombas de expulsin
Enzimas que degradan el antibitico

Enzimas que modifican el antibitico

Mecanismos de Resistencia
Resumen transferencia horizontal de resistencia...