Universidad Arturo Prat Departamento de Ciencias Qumicas y Farmacuticas Qumica y Farmacia Tecnologa Farmacutica

DISEO DE FORMAS FARMACUTICAS

QF Sandra Gajardo Solari

 Un Frmaco o Principio Activo no ingresa como tal al organismo ya que, en la mayora de los casos, presenta caractersticas fsicas que no lo permiten. Para administrarlo a un paciente tiene que estar formulado como Medicamento.

Esquema para la elaboracin de un medicamento y su administracin al paciente.

Formulacin Medicamento

Principio Activo MEDICAMENTO APROBADO

Aprobacin Sanitaria

Administracin en el Paciente

 En el desarrollo de una formulacin se deben tener siempre presentes los aspectos teraputicos y los enfermos a los cuales se va a destinar el medicamento. Por este motivo, se intentarn desarrollar formulaciones cmodas de administrar y que produzcan el efecto teraputico buscado.

FORMAS FARMACEUTICAS
Aerosoles Aguas aromticas Cpsulas Colirios Comprimidos Cremas Elixires Emulsiones Tinturas
Extractos Geles Grageas Inhalaciones Jarabes Lociones Leches Magmas Pomadas Pastas Pellets Polvos Soluciones oftlmicas Soluciones orales Soluciones ticas Soluciones tpicas Supositorios Suspensiones

 Previo a la formulacin de un frmaco y para garantizar su mxima calidad, estabilidad y biodisponibilidad, es necesario caracterizarlo. En este paso crtico se definen sus propiedades fsicoqumicas en relacin a los excipientes y al proceso de fabricacin con el objetivo de disear un adecuado sistema de liberacin segn principios biofarmacuticos.

Consideraciones durante la etapa de preformulacin

1. Consideraciones previas
Finalidad teraputica, toxicidad, RAM, dosis, intervalo de administracin, farmacocintica, aceptacin y comodidad, costo.

2. Consideraciones biofarmacuticas
Biodisponibilidad, va de administracin.

3. Caractersticas fisicoqumicas y farmacotcnicas

Cristalinidad y polimorfismo, punto de fusin, solubilidad, fluidez, estabilidad, compatibilidad.

Consideraciones previas
Aspectos teraputicos
Tratamiento agudo efecto rpido. Tratamiento crnico larga duracin.

Comodidad para el paciente

Va oral, 1-2 veces al da.

Consideraciones Biofarmacuticas
Se deber determinar la velocidad y cantidad del principio activo que llega a la sangre (Tmax, Cmax, AUC), correlacin in vivo/in vitro. Caractersticas fisiolgicas del sitio de administracin: Excipientes, propiedades fisicoqumicas de la formulacin. Ej. pH, isotonicidad, esterilidad, promotores de absorcin.

BIODISPONIBILIDAD

Cantidad de Principio Activo, liberado a partir de la forma Farmacutica, realmente absorbida, y que pasa a circulacin sistmica

Def: Medida de la cantidad y velocidad con que un principio activo llega a la sangre

Curva de concentracin plasmtica despus de la

administracin oral de tres formulaciones

Concentracin plasmtica obtenidas despus de la administracin del mismo frmaco por diferentes vas

BIODISPONIBILIDAD

Cantidad de Principio Activo, liberado a partir de la forma farmacutica, realmente absorbida, y que pasa a la circulacin sistmica

rea Bajo la Curva

Velocidad con que se producen estos procesos

Concentracin Mxima y Tiempo Necesario para Obtenerla

 LADME pueden influir en el tipo de formulacin a emplear. As, en los medicamentos con rpida eliminacin, puede ser interesante el desarrollo de formulaciones de cesin prolongada para intentar alargar su accin y distanciar las tomas, facilitando la administracin al enfermo.

 Cuando se comparan las caractersticas biofarmacuticas y farmacocinticas de distintos principios activos y distintas formulaciones puede ser interesante contrastar la velocidad de absorcin, lo que se puede hacer con facilidad mediante la comparacin de los valores de Tmx. Tambin se pueden comparar las cantidades totales absorbidas mediante los valores de AUC.

Factores dependientes del frmaco

Propiedades organolpticas
En algunas formas farmacuticas, especialmente las destinadas a la va oral, como los jarabes y comprimidos, el sabor, olor y el color de los medicamentos pueden ser determinantes en la administracin del preparado.

 Esto no se aplica slo en pediatra o en pacientes de edad, sino que tambin en pacientes adultos de mediana edad, en donde los parmetros de los sentidos pueden determinar la eficacia del preparado.

Tamao de partcula y rea superficial

La disolucin, la reactividad qumica y la fluidez de una

sustancia, as como la homogeneidad de la formulacin que

la contienen, dependen del tamao, la forma y la morfologa de la superficie de las partculas que

constituyen dicha sustancia activa.

Por ello, es de gran inters en la fase de preformulacin el

anlisis granulomtrico, que proporciona informacin

sobre el tamao medio de las partculas, su homogeneidad y la forma de las mismas.

Distribucin de tamao de partcula e influencia en las caractersticas fisicoqumicas, biofarmacuticas y tecnolgicas del p.a. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Disolucin Absorcin Biodisponibilidad Uniformidad de contenido Color, sabor, textura Velocidad de sedimentacin y floculacin Propiedades de flujo

Microscopa
Entrega informacin sobre: Tamao de partcula La forma de las partculas
Esfricas, cbicas, aciculares, romboides, laminares

Aspecto
Cristalino, amorfo

 La mayora de los polvos farmacuticos estn constituidos por cristales del orden de 0,5 300 m. No obstante las distribuciones suelen ser incluso de menor tamao, generalmente de 0,5 -50 m, para garantizar una mayor homogeneidad y una disolucin ms rpida de las mezclas. Estas son las razones fundamentales para controlar el tamao de las partculas.

Cristalinidad y polimorfismo
Habito cristalino: aspecto externo de los cristales. Estructura interna: disposicin de los elementos dentro del slido.
Sustancia cristalina o amorfa.

Amorfas son inestables transformacin a cristalinas.

Polimorfismo: 2 o ms formas diferentes.
Diferentes punto de fusin, densidad, flujo, solubilidad.

Punto de fusin
til para detectar impurezas. Conocer la solubilidad cristalina.

Solubilidad
El polimorfismo, grado de hidratacin, cristalinidad y el tipo de sal son los principales factores que determinarn la solubilidad de un compuesto. De esta manera, los estudios de solubilidad incluirn:
1. 2. 3. 4. 5. Determinacin del pKa. Perfil de solubilidad en funcin del pH y temperatura. Coeficiente de reparto. Mecanismos farmacotcnicos de solubilizacin. Velocidad de disolucin.

Solubilidad
a) Determinacin pKa
pKa del frmaco (cido o base) y pH del medio condicionan la ionizacin. Se absorben las formas NO ionizadas.

b) Influencia de la temperatura
Disolucin es un proceso endotrmico. A mayor T mayor solubilidad.

Solubilidad
c) Solubilidad en funcin del pH
La solubilidad total ser funcin de la solubilidad de la forma no ionizada y de la ionizada, que depende del pH del medio.

Solubilidad

c) Coeficiente de reparto
Medida de la lipofilia de un compuesto.

 Frmacos con alto coeficiente de reparto O/A pueden penetrar fcilmente en la membrana, pero tienen baja solubilidad en agua. Frmacos con bajo coeficiente de reparto O/A pueden tener una solubilidad alta en agua pero poseen usualmente baja permeabilidad en la membrana. Un coeficiente de reparto intermedio es lo mejor.
Excepciones: frmacos con bajo peso molecular y aquellos que utilizan vas de absorcin mediante transporte activo.

Solubilidad
e) Mecanismos solubilizacin
Utilizacin de cosolventes, complejacin, incorporacin de tensioactivo.

Formacin de sales
Las sales son seleccionadas de manera emprica y sobre la base del costo, la facilidad de recristalizacin y el rendimiento porcentual. No se cuenta con un mtodo que prediga la influencia de una especie de sal sobre el comportamiento del compuesto original en las FF.

Las principales consideraciones para la eleccin de una sal son la estabilidad fsica y qumica, higroscopa, propiedades de flujo, solubilidad, toxicidad.
Los clorhidratos monoprticos representan la eleccin ms frecuente entre los radicales formadoras de sales aninicas, mientras el catin predominante es el Na+.

 La formacin de sales es el recurso qumico ms utilizado para modular la velocidad de disolucin de un p.a., puesto que la mayora de los medicamentos tienen caractersticas cido-base.

El anin o catin salificante puede modificar y mejorar la estabilidad, la solubilidad y biodisponibilidad de un p.a., aunque en algunos se puede pretender lo contrario. Ej. SLM.

 Por su parte, la formacin de steres conduce generalmente a un retardo de la disolucin para:

a) evitar la degradacin del producto a nivel gstrico ej. steres de lincomicina b) retardar o prolongar la accin de algunos p.a. como hormonas esterodeas c) enmascarar un sabor desagradable como el CAF que es muy amargo a diferencia del palmitato y estearato de CAF que son inspidos.

Solubilidad
e) Velocidad de disolucin
Tamao de partcula Test de disolucin

Propiedades de flujo
El flujo es uno de los factores que ms influyen en la manipulacin de un frmaco en polvo. Segn sus caractersticas existen sustancias de flujo libre y cohesivas.

a) Densidad aparente
ndice de Carr (%), cociente de Hausner.

b) ngulo de reposo
Un montn de polvo sobre el que acta la gravedad, tiende a formar un cono. Se forma un ngulo con la horizontal.

c) Compresibilidad
Capacidad de polvos para compactarse. Est en relacin inversa a su fluidez.

Estabilidad
Objetivo: 1.Establecer causas de inestabilidad
Luz (riboflavina, nifedipino, esteroides, quinolonas, griseofulvina), temperatura, oxgeno (fenoles, aminas aromticas, aldehdos, teres alifticos insaturados), humedad, pH (steres, lactonas, amidas, imidas, oximas), fuerza inica.

Estabilidad
2. Determinar vas de degradacin y cintica.
Orden cero, uno, etc.

3. Identificar posibles productos de degradacin.

4. Obtener informacin para el diseo de estudios sucesivos.

 Estudios de estabilidad acelerada: Permiten determinar las vas de degradacin y su cintica, condiciones de almacenamiento y trabajo de los p.a., excipientes y FF, fechas de vencimiento, mecanismos y productos de degradacin.

Estudio de estabilidad de acetilcolina 20 mg, liofilizado para solucin oftlmica. La figura muestra el grfico concentracin v/s tiempo a 40, 50, 60 y 70 oC para un lote piloto.

ZONA CLIMTICA I II III IV

DEFINICIN Clima templado Clima subtropical y mediterrneo Clima clido y seco Clima clido y hmedo

CONDICIONES ALMACENAMIENTO 21C / 45% HR 25C / 60% HR 30C / 35% HR 30C / 70% HR

Compatibilidad con excipientes

El xito en la formulacin de un medicamento estable y eficaz depende de una cuidadosa seleccin de los excipientes.

 Conservantes, antioxidantes, colorantes, saborizantes, esencias, agentes viscosizantes, disgregantes, lubricantes, emulgentes, solventes, cosolventes, promotores de absorcin, agentes de recubrimiento, quelantes, diluyentes, fijadores de pH entre otros. Entre esta gran cantidad de sustancias que coexisten en una FF no nos podr sorprender la presencia de interacciones entre los constituyentes de la formulacin.
Ej. cido-base, complejacin, precipitacin, xido reduccin.

Consideraciones teraputicas y fisiopatolgicas

No podemos olvidar que el medicamento es slo un medio para llegar a nuestro fin: restablecer el estado de salud del paciente. As se debern considerar los aspectos fisopatolgicos que incidan en el xito de la terapia faramacolgica. Rpido efecto. Ej. Terapias asociadas al tratamiento del dolor. Terapia crnica Ej. HTA. Efecto prolongado. Ej. Antiepilpticos. Pacientes peditricos Ej. Caractersticas organolpticas. Forma de administracin Ej. Inhaladores

 Conocida la molcula activa, ser necesario poner a punto la forma farmacutica que se quiera utilizar. En este sentido, los aspectos teraputicos se deben tener siempre presentes al momento de desarrollar una formulacin, ya que el objetivo final es tratar una enfermedad. Pero no nos podemos quedar simplemente con la patologa: hay que tener en cuenta que se est tratando a enfermos, a personas que sufren. Por este motivo, se puede afirmar que el enfermo es el rey.

 Si el objetivo es el tratamiento de una cuadro patolgico agudo, la formulacin a desarrollar debe tener una accin lo ms rpida posible, mientras que si es un tratamiento preventivo de una alteracin crnica, hay que disponer de formulaciones de larga duracin.

 Pensando en el enfermo, se debe intentar el desarrollo de formulaciones cmodas de administrar y que produzcan el efecto teraputico deseado. Se considera que la administracin oral es la ms cmoda para el paciente, porque fisiolgicamente es la forma de entrada de sustancias al organismo. Por esta razn, la mayor parte de las nuevas formulaciones que aparecen en el mercado lo hacen como dosis orales, generalmente comprimidos o cpsulas.

 Solamente en caso de requerimientos patolgicos especficos, urgencias, prdida de la conciencia o alteraciones digestivas, se utilizarn otras vas alternativas a la oral.