PENGGUNAAN OBAT PADA GANGGUAN HATI

FUNGSI HATI
Hati merupakan organ metabolisme yang terbesar dan terpenting dalam tubuh. Hati terlibat dalam sintesis, penyimpanan dan metabolisme banyak senyawa endogen dan klirens senyawa eksogen, termasuk obat dan toksin yang lain dari tubuh. Fungsi utama hati :
Penyimpanan Hati menyimpan energi, vitamin, mineral, darah dan substansi lain yang berperan dalam pembentukan dan regenerasi darah. Homeostasis (glukosa) Sekresi (garam empedu) Ekskresi (kolesterol, bilirubin)

 Sintesis Sintesis protein plasma (albumin, transferrin, lipoprotein) Pembentukan (dan destruksi) 25-hidroksilasi vitamin D3 (vitamin D3 atau kolekalsiferol adalah prekursor dari 1,25-dihidroksikolekalsiferol, bentuk aktif vitamin D). Produksi 1,25-dihidroksikolekalsiferol memerlukan hidroksilasi molekul kolekalsiferol posisi 1- dan posisi 25. Hidroksilasi pada posisi 25 terjadi di hati, hidroksilasi pada posisi 1- terjadi di ginjal. Metabolisme (karbohidrat,protein dan lemak) Detoksifikasi Klirens Filtrasi Penyeleksian dan perlindungan Fagositosis mikroorganisme yang berkembang dalam darah dan juga sel darah merah yang tidak berguna.

PENYAKIT HATI
Penyakit hati akut - Penyakit hati akut dapat berupa penyakit ringan dan dapat sembuh sendiri (self-limiting) atau dapat berkembang menjadi sakit hati kronis. - Contoh dari penyakit hati akut adalah hepatitis A. - Penyebab lain dari hepatitis akut termasuk obat, dalam jumlah yang diresepkan atau overdosis, toksin, dan bahan-bahan kimia yang lain.

 Penyakit hati kronis

- Penyakit hati kronis didefinisikan sebagai radang hatiyang terus-menerus tanpa adanya perbaikan selama lebih dari 6 bulan. - Kondisi ini dapat terjadi setelah serangan virus hepatitis akut dan mungkin terjadi secara sekunder dari penyakit autoimun (hepatitis aktif kronis autoimun) ataupun diakibatkan alkohol atau obat (oksifenisatin, metildopa, isoniazid) - Penyakit hati kronis menyebabkan perubahan struktur didalam hati yang akan menyebabkan gagal hati kronis dan kematian. - Alkohol merupakan penyebab penyakit hati kronis (sirosis), paling sering terjadi di negara Barat, sedangkan infeksi hepatitis B kronis merupakan penyebab penyakit hati kronis yang paling sering terjadi di Asia Timur.

MASALAH PADA HATI YANG DIAKIBATKAN OBAT

Mekanisme kerusakan hati akibat obat dapat dibagi menjadi hepatoksisitas intrinsik dan hepatoksisitas idiosinkratik. Kedua tipe tersebut dapat menyebabkan pola kerusakan hati yang hampir sama dan beberapa obat dapat menyebabkan lebih dari satu jenis kerusakan.

 Hepatotoksitas Instrinsik (dapat diprediksi) - Hepatoksisitas instrinsik dapat diprediksi, tergantung dosis dan melibatkan mayoritas individu yang menggunakan obat dalam jumlah tertentu. - Rentang waktu antara mulainya pengobatan dan timbulnya kerusakan hati sangat bervariasi (beberapa jam sampai beberapa minggu). Hepatotoksisitas Idiosinkratik ( tidak dapat diprediksi) - Hepatotoksisitas idionsinkratik dapat terkait dengan hipersensitivitas terhadap obat ataupun kelainan metabolisme. - Respon ini tidak dapat diprediksi dan tidak tergantung pada dosis obat yang diberikan.

Contohnya :
Klorpromazin dapat menyebabkan kolestasis yang parah dan dapat terjadi berminggu-minggu setelah obat dihentikan. Obat yang lain adalah koamoksiclav, eritromisin, asam fusidat, glibenklamid, fenotiazin. Halotan mengakibatkan kenaikan transaminase serum dan dapat menyebabkan nekrosis sel hati yang parah dan mengarah pada gagal hati yang berat dengan mortalitas yang tinggi. Isoniazid dapat menyebabkan peningkatan transaminase pada 10% pasien dan jaundice pada 1% pasien dalam 2 bulan pertama. Isoniazid dapat pula menyebabkan hepatitis akut maupun hepatitis aktif kronis. Hepatotoksitas yang diakibatkan sulfonamid dapat menyerupai hepatitis virus. Nitrfurantoin menyebabkan kolestasis dan hepatitis akut maupun kronis.

PENILAIAN PENYAKIT HATI

Pasien yang menderita penyakit hati sering kali menunjukkan tanda-tanda yang khas, tetapi gejala (ciri-ciri klinis) mungkin tidak spesifik. Daftar beberapa gejala dan tanda yang biasanya muncul pada penyakit hati.
Gejala Lemah Penurunan berat badan Mual Perut tidak nyaman Sedikit demam kebingungan Tanda Jaundice Asites Pruritus Edema Ensefalopati Varises esofagus

 Gejala Gejala yang tidak spesifik, dimana tidak menunjukkan secara langsung adanya gangguan hati, merupakan presentasi yang sering dijumpai. Tanda-tanda Banyak tanda yang berkaitan dengan penyakit hati kronis, tampaknya terkait dengn kegagalan hati untuk menjalankan fungsi sintesis, metabolisme dan ekskresi secara mormal.

 Jaundice - Perubahan warna kulit dan sklera menjadi kuning yang disebabkan oleh deposisi bilirubin.Paling sering pada pasien dengan penyakit hati dan empedu. Hal ini akibat dari peningkatan bilirubin serum. - Jaundice dapat disebabkan oleh peningkatan produksi bilirubin, gangguan transpor ke dalam sel hati, penurunan ekskresi atau kombinasi diantaranya. - Jaundice dibagi tiga jenis :
Obstruktif, berkaitan dengan penyumbatan saluran empedu (oleh batu empedu) Haemolitik, berhubungan dengan destruksi sel darah merah yang berlebihan Toksik atau infektif, terkait dengan kerusakan akibat bahan kimia atau radang sel hati (hepatitis infektif)

Jaundice juga dapat diklasifikasikan berdasarkan letak penyebabnya: Arsites (ascites) Akumulasi cairan dengan volume yang besar dalam rongga peritoneal. Pruritus adalah rasa gatal pada kulit. Pasien dengan penyakit hati dengan rasa gatal yang parahdan menetap pada kulit yang disebabkan oleh deposisi garam empedu dalam kulit. Ensefalopati ditunjukkan dengan perubahan minat dan perilaku, kebingungan, gangguan ritme tidur, mengatuk, akhirnya delirium dan koma. Diduga terkait dengan metabolit toksik dalam darah yang melewati hati melalui pembuluh darah kolateral dan langsung menuju otak, mengakibatkan ensefalopati. - Penyebab kondisi ini termasuk amonia, asam lemak bebas, asam -aminobutirat. Hipertensi portal ditunjukkan denganperkembangan saluran kolateral di antara sistem portal dan sirkulasi sistematik berakibat peningkatan tekanan darah lokal.

TES FUNGSI HATI

Tes fungsi hati menggambarkan kerusakan atau radang hati yang sebelumnya atau yang terjadi saat ini, juga obstruksi saluran empedu. Nilai normal bukan berati tidak ada kerusakan hati yang cukup besar karena 20% pasien dengan sirosis kronis yang stabil memiliki nilai yang normal. Tes fungsi hati adalah petunjuk yang lemah mengenai kapasitas hati untuk memetabolisme obat. Tes fungsi hati ini sangat bermanfaat pada pemantauan arah perkembangan penyakit hati (setelah diagnosa ditetapkan)dan respon pasien terhadap pengobatan.

 Serum bilirubin
- Bilirubin adalah pigmen empedu primer yang merupakan hasil akhir degradasi bagian heme (yang mengandung besi) haemoglobin. - Bilirubin terkonjugasi dan terekskresi ke dalam empedu oleh hati. - Kenaikan konsentrasi bilirubin serum disebabkan oleh kerusakan sel hati, kolestasis (obstruksi aliran empedu), haemolysis (perusakan sel darah merah). - Kenaikan diatas 50 mikromol/liter akan menyebabkan Jaundice. - Serum bilirubin berguna untuk memantau perkembangan dan keparahan penyakit hati. - Normalnya, bilirubin yang terdapat dalam plasma sekitar 95% dalam bentuk tidak terkonjugasi.

 Serum transaminase - Serum aspartate aminotransferase/ (AST) (sebelumnya disebut Serum Glutamic-Oxaloacetic Transaminase, SGOT) - Serum alanine aminotransferase (ALT) (sebelumnya disebut Serum Glutamic-Pyruvic Transamine, SGPT) - AST dan ALT adalah indikator yang sensitif terhadap kerusakan sel hati. - Keduanya ada pada sel hati dan adanya proses penyakit akut yang merusak struktur sel hati akan mengakibatkan pelepasan enzim tersebut ke dalam darah. - Kenaikan nilai AST dan ALT tidak terlalu besar atau normal dapat dijumpai pada penyakit kronis (obstructive jaundice atau sirosis)

 Serum alkaline phosphatase (ALP) - Normalnya, ALP diekresi ke dalam empedu dan diekresikan bersama empedu ke dalam usus. - Obstruksi saluran empedu akan menstimulasi produksi ALP dalam sel hati. - Jika ALP meningkat bersamaan dengan meningkatnya bilirubin merupakan indikasi kolestasis. - ALP saja yang meningkat dapat menjadi indikasi infiltrasi hati (metastases atau sirosis). - ALP tidak spesifik untuk hati, konsentrasi ALP juga meningkat pada penyakit-penyakit tulang (osteomalacia, karsinoma) trisemester ketiga kehamilan.

 Gamma glutamyl transferase (GGT, GT, transpeptidase) - Nilai GGt meningkat pada kebanyakan tipe penyakit hati, tetapi terutama sekali pada obstruksi saluran empedu (kolestasis). - Sintesisnya ditingkatkan oleh obat-obat yang menginduksi enzim (fenobarbital, fenitoin, rifampisin) konsumsi banyak alkohol. Albumin plasma - Albumin plasma disintesis di hati dan perubahan konsentrasi serumnya merupakan petunjuk yang berguna terhadap fungsi sintesis hati maupun tingkat penyakit hati kronis. - Konsentrasi albumin plasma menurun pada penyakit hati kronis cenderung normal pada tingkat awal hepatitis akut karena waktu paruhnya yang panjang (sekitar 20 hari)

 Prothrombin time (PT) - Protombrin adalah faktor pembekuan darah yang disintesis di dalam hati dan mempunyai waktu paruh dua sampai tiga hari. - Protrombin tidak diukur secara langsung tetapi diukur sebagai prothrombin time (PT) yaitu waktu yang diperlukan untuk menghasilkan fibrin clot dalam plasma pada kondisi standar. - Prothombin time biasanya dieksresikan sebagai INR rasio antara prothombin time pasien dibandingkan dengan prothombin time kontrol normal. - INR diperpanjang oleh adanya kegagalan sel hati (berkaitan denganpenurunan sintesis oleh hati) dan kolestasis (berkaitan dengan penurunan absorpsi vitamin K) - Prothombin time sangat bermanfaat untuk memperkirakan tingkat keparahan penyakit hati, baik akut maupun kronis.

Karakteristik rentang nilai baku dalam serum orang dewasa normal

Tes labotarium Bilirubin (bilirubin total) Bilirubin (direct) (mengukur bilirubin yang terkonjugasi) Apartase transaminase (AST) Alanine transamine (ALT) Alkaline phosphotase (ALP) Gamma Glutamyl Transferase (GGT) Albumin Prothrombin time (PT) International Normalised Rasio (INR) Rentang nilai baku 2-20 mmol/liter 3-17 mikromol/ liter 0-35 unit/ liter 0-35 unit/ liter 25-100 unit/ liter 5-45 UI/ liter 35-55 g/ liter Sekitar 10-14 detik 1-1,2

 Tes untuk abnormalitas fungsi hati Interpretasi sederhana nilai tes terhadap abnormalitas fungsi hati :
Reduksi massa sel hati yang berfungsi perpanjangan prothrombin time Kerusakan sel hati terutama akan menyebabkan peningkatan nilai ALT dan AST Hambatan aliran empedu menyebabkan peningkatan ALP, bilirubin terkonjugasi, dan GGT, walaupun peningkatan GGT ini kurang spesifik

Interpretasi sederhana nilai tes terhadap abnormalitas fungsi hati

HEPATITIS AKUT KOLESTASIS (Obstruksi pada sistem empedu) +++ N/+ N/+ ++ + sampai +++ N N atau diperpanjang PENYAKIT HATI ALKOHOLIK KRONIS (sirosis) N/+ N/+ N/+ +++ + sampai +++ Rendah Diperpanjang ALP ALT AST GGT BILIRUBIN ALBUMIN Prothombin Time N/+ +++ +++ N/+ N / +++ N N atau diperpanjang

+ = sedikit peningkatan

++ = penigkatan sedang +++ = peningkatan besar N= normal

PERUBAHAN FARMAKOKINETIK PENTING PENYAKIT HATI

Absorpsi obat Pada kolestasis,absorpsi obat yang larut lemak dapat menurun Distribusi obat
- Sejumlah besar obat terikat protein yan tersirkulasi, biasanya albumin tetapi dapat juga dengan globulin, lipoprotein, asam glikoprotein. - Hanya molekul yang tidak terikatlah yang tetap bebas dan aktif secara farmakologi, sedangkan molekul terikat yang tersikulasi tidak aktif secara farmakologi. -Penyakit hati kronis dapat menyebabkan hipoalbuminemia dan peningkatan senyawa endogen (bilirubin) dapat berkompetisi pada tempat ikatan di protein. - Penggunaan obat yang secara normal sangat besar keterikatannya dengan protein karena peningkatan konsentrasi diazepam, tolbutamid, fenitoin dan warfarin dalam keadaan bebas akibatnya adalah peningkatan toksisitas.

 Metabolisme obat - Metabolisme obat terutama terjadi di hati oleh sistem enzim sitokrom P450 yang berlokasi di retikulum endoplasmik halus sel hati (hepatosit). - Metabolisme terjadi di dalam dua fase :
Fase 1 - melibatkan perubahan kimia pada struktur dasar obat, contohnya dengan oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Fase 2 melibatkan konjugasi, contohnya dengan sulfatasi (sulphation), glukuronidasi, metilasi, atau asetilase. Produk akhir konjugasi adalah senyawa yang lebih polar yang dapat diekresikan dalam empedu dan urin.

 Metabolisme lintas pertama (First pass/ presystemic metabolism)

- Metabolisme lintas pertama oleh hati menggambarkan bahwa obat dapat dimetabolisme sesudah absorpsi tetapi sebelum mencapai sirkulasi sistemik. - Metabolisme lintas pertama oleh hati dapat terjadi setelah pemberian secara oral. - Pada sirosis hati yang parah, gangguan fungsi sel hati, eliminasi lintas pertama akan menurun dan ketersediaan sistemik akan meningkat.

 Ekskresi obat - Beberapa obat, seperti rifampisin dan asam fusidat, diekresikan lewat empedu tanpa perubahan dan dapat terakumulasi pada pasien dengan intrahepatic atau extraheptic obstructive jaundice sehingga diperlukan penyesuaian dosis.

 Pada penyakit hati yang parah, banyak obat yang dapat memperburuk gangguan fungsi otak juga dapat menimbulkan ensefalopati hepatik. obat-obat tersebut termasuk obat sedatif, analgesik opioid, diuretika yang menyebabkan hipokalemia dan obat-obatan yang menyebabkan konstipasi. Narkotika, seperti morfin dan peditin, benzodiazepin terhadap sirosis. Penurunan sintesis faktor pembekuan darah oleh hati, diindikasikan dengan prothombin time yang lebih panjang. Perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit. - Retensi natrium dapat diakibatkan dengan lebih cepat oleh obat AINS atau kortikosteroid.

FARMAKODINAMIK

PEDOMAN UMUM DALAM PEMILIHAN OBAT UNTUK PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI

Perubahan perlakuan terhadap obat pada penyakit hati - Pada pasien dengan penyakit hati, kapasitas hati untuk memetabolisme/ mengeliminasi obat dapat terganggu. - Kelainan struktur ataupun fungsi akan mempengarui kemampuan dan efektivitas hati dalam hal memperlakukan obat. - Perubahan - perubahan ini menyebabkan tosisitas karena obat atau memperburuk kondisi klinis pasien.

 Hepatotoksitas - Obat dapat menyebabkan kerusakan langsung sel hati atau mempengaruhi fungsinya. - Oleh karena pasien dengan penyakit hati lebih berisiko terhadap toksisitas obat, perhatian khusus harus diberikan terkait dengan obat-obat yang digunakan.

Obat-obat yang harus dihindari

Sedatif
- Terdapat kenaikan sensitivitas terhadap obat-obatan dengan efek sedatif dan/ atau hipnotik. - Obat-obat seperti ini dapat mengganggu penilaian status pasien dan menimbulkan koma.

Obat-obat yang menginduksi gangguan elektrolit

- Diuretika dan obat-obat yang mengakibatkan gangguan elektrolit (Hipokalemia dan hipovolemik) dapat ikut berperan dalam mengakibatkan ensefalopati hepatik (diuretika).

Obat-obat yang terkait dengan perdarahan atau perubahan fungsi platelet

- Gangguan hati menyebabkan penurunan atau gangguan produksi faktor pembekuan darah, maka risisko perdarahan pada pasien akan meningkat. - Aspirin dan obat AINS harus dihindari, menyebabkan perdarahan gastrointestinal, memiliki efek antiplatelet dan toksik terhadap ginjal, terutama pada pasien dengan retensi cairan (obat AINS, warfarin, aspirin)

 Obat-obat yang mempengaruhi enzim hati - Obat-obat yang diketahui berpengaruh terhadap enzim hati sebaliknya dihindarkan dari pasien dengan fungsi hati yang terganggu. - Rifampisin dapat meningkatkan hepatotoksitas isoniazid, berdasarkan kenyataan bahwa rifampisin meningkat produksi metabolit hepatotoksik isoniazid.
Penginduksi enzim Tergantung dosis dan waktu paruh obat, induksi biasanya dalam jangka waktu beberapa hari atau seminggu dan bertahan selama jangka waktu yang sama setelah penghentian senyawa penginduksi enzim (karbamazepin, fenitoin, dan rifampisin).