Receptores catalticos

Simn Almanza Mendoza Departamento de Farmacologa, FACMED

Contenido

Definicin Caractersticas estructurales Clasificacin Funcionalidad Biotecnolgicos

Receptores con actividad enzimtica intrseca

Son complejos proteicos con dominios intra y extracelulares, unidos a una maquinaria enzimtica (cinasas).

Estruturalidad

Dominios: Extracelulares (amino terminal/ligando) e intracelulares (actividad enzimtica).

Fosfoliracin

Es un mecanismo clave en el control de las funciones de enzimas, canales, protenas transportadoras, factores de transcripcin. Cinasas Residuos de serina, treonina, tirosina. Regulacin del metabolismo, la diferenciacin celular, proliferacin, apoptosis y la transcripcin (cncer, procesos inflamatorios, neurodegenerativos)

Clasificacin
1.- Receptor con actividad de tirosina-cinasa intrnseca. 2.- Receptor con actividad de tirosina-cinasa extrnseca.

Receptor de tirosina-cinasa intrnseca

Fosforilan residuos de tirosina de su propia estructura (autofosforilacin)

La familia est integrada por: a) Receptores de insulina b) Receptores de factores de crecimiento: PDGF, EGF y NGF.

Funcionalidad

Se forman por una nica subunidad, que al unirse el ligando se dimeriza. La dimerizacin desencadena la actividad de tirosina-cinasa. Los dominios citoslicos de tirosina fosfolirados se unen a protenas citoplamticas: Protenas con dominio SH2. Protenas SH2. Son protenas variadas que pueden ser cinasa, PL, PA. Sitios de fosforilacin que unen a protenas puente

Funcionalidad

Protenas con dominio SH2 y SH3, interacciona el receptor con otras protenas transductoras: Ras (PGm), que requiere ser activada por Grb2 y SOS.. Ras: activa cinasas como Raf, Mek MAPK que fosforilan a factores que regulan la trascripcin de genes.

Va de sealizacin Ras/RAF/MAPK

Una de las protenas de sealizacin rica en dominios SH2 es la Grb2 implicada en la ruta: Ras/Raf/MAPK. Grb2: es una molcula adaptadora que se asocia con un nucleotido denominado Sos que intercambia GDP por GTP. La asociacin Grb2 y Sos interacciona con Ras (Protena G) que al activarse recluta a Raf (cinasa) que fosforila a MAPK

Receptor de insulina

Es una glucoprotena transmembrana consistente en 4 subunidades. 2 alfa extracelulares y 2 beta que tiene segmento transmembrana e intracelular. Las alfa se unen entre si y las beta, para formar un heterotetramero. Al unirse insulina, una de las beta actua como TK. Se fosforilan la IRS-1: se unen con protenas SH2 PI3-kinasa, SHPTP2, GRB2, y a otras SH2.

Receptor de insulina

Receptores tirosina-cinasa extrnseca

Carecen de actividad intrnseca, pero se asocian a protenas con actividad de cinasa. (citocinas, implicadas en la inflamacin e inmunidad) Son receptores dimricos en ausencia de ligando. La ruta de sealizacin ms importante es la JAK/STAT.

Va de sealizacin jak/stat

Al unirse un ligando favorece la fosforilacin de residuos de tirosina por las cinasas janus (JAK) se crean puentes de fofotirosina con protenas con dominio SH2. STAT son protenas con dominio SH2 que son trasductoras y activadoras de la transcripcin. Las protenas STAT activadas viajan al ncleo y reconocen sitios GAS y transcriben genes

Va de JAK/stat

Receptores de guanilato ciclasa

Son receptores capaces de transformar el GTP en GMPc. Estn implicados en la homeostasis cardiovascular frente a cambios de volumen o de presin arterial. Tipos: A y B: intrnseca y C: extrnseca. La dimerizacin es fundamental para el funcionamiento. Vasodilatacin, aumento de la diuresis, netriuresis y disminucin de la sntesis de renina y aldosterona.

Biotecnolgicos vs Frmacos qumicos

Frmaco qumico

Biotecnolgicos

Bajo peso molecular, NI y liposolubles Cierto grado de inespecificidad Facilidad de sntesis. Mayor peso de 1000Da

Alto peso molecular. Altamente especficos (anticuerpos monoclonales) Dificilmente para sisntetizar por mtodos convencionales Insulina es la ms pequea con 6000Da

Biotecnolgicos en farmacologa

Insulina

Somatropina

Biotecnologa
Es la produccin de algo por clulas vivas. Es muy antigua: cerveza, el yogur, vino, compostas (abonos), energa. Recienemente se emplea la biotecnologa para: Eliminar contaminantes Insecticidas Armas Medicamentos

Mediador qumico endgeno G-CSF

Neutropenia, Filgrastim

Produccin de Filgrastim por biotecnologa Paso 1- Identifica el gene productor

Paso 2: Produccin por biotecnologa del Filgrasmtim

Terapias moleculares (blanco) el nuevo paradigma en oncologa y reumatologa.

Anticuerpos monoclonales

Ejemplos de MABs

Rituximab. Anti CD20. Quimrico Infliximab. Anti TNF-alfa. Quimrico Basiliximab. Anti L-2. Quimerico Certolizumab. Anti-TNFalfa. Humanizado Bevacizumab. Anti VEGF. Humanizado Trastuzumab. Anti HER-2. Humanizado Tocilizumab. Anti IL-6. Humanizado Adalimumab. Anti TNF-alfa. Humano Golimumab. Anti TNF-alfa. Humano

Cncer de mama

Linfoma y rituximab.

Bevacizumab

Omalizumab