LIO

Acadêmicos responsáveis:
Ana Cecília Lopes
Juliano José da Silva
Mecanismo de Metástases
Cascata metastática
Cascata metastática
 1) Expansão Clonal,  5) Intravasão;
crescimento,  6) Interação com
diversificação e células linfóides do
angiogênese; hospedeiro;
 2) Subclone  7) Êmbolo de célula
metastático; tumoral;
 3) Adesão e invasão  8) Adesão à membrana
da membrana basal; basal;
 4) Passagem através  9) Extravasão;
da matriz  10) Depósito
extracelular;
metastático;
 11) Crescimento
 1) Expansão Clonal, crescimento,
diversificação e angiogênese;
Expansão
élulasTransformação
Célula Clonal
Maligna
Epiteliais
Iniciação
Promoção normai
 1) Expansão Clonal, crescimento,
diversificação e angiogênese;
Neoangiogenese
ormação
rmação
Formação
ormação do
da Estroma
massa tumora
tumor
 2) Subclone metastático;
Diferenciação do Subclon
3) Adesão e invasão da membrana basal;
Adesão e invasão da MB
4) Passagem através da matriz
extracelular;
Vias de Disseminação
 Via Hematológica  5) Intravasão;
 Via Linfática  6) Interação com
 Via Cavitária células linfóides do
hospedeiro;
 7) Êmbolo de célula
tumoral;
 8) Adesão à membrana
basal;
 9) Extravasão;
 10) Depósito
metastático;
 11) Crescimento
Vídeo Vias de Disseminação
Vídeo Vias de disseminação
Formação de metástases
 Estudos em camundongos revelam que,
apesar de milhões de células serem
liberadas na circulação a cada dia, a
partir de um tumor primário, só umas
poucas metástases são produzidas.
 Função imunológica;

 Aporte de nutrientes;

 Mutações deletérias.
Características da célula tumoral
 Auto-suficiência nos sinais de
crescimento;
 Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento;
 Evasão da apoptose;
 Defeitos no reparo do DNA;
 Potencial infinito de replicação;
 Angiogênese mantida;
 Capacidade de invadir e metastatizar;

Nature Reviews – Junho de 2004
Novos modelos para a disseminação
Tumoral
 Nos modelos tradicionais as células
metastáticas são raras e surgem
tardiamente.
 Estudos demonstram que a maioria das
células tumorais apresentam fenótipo
metastático.
 Avanços no desenvolvimento de
imunocitoquímica e estudos
moleculares possibilitaram a detecção
de células tumorais
Novos modelos para a disseminação
Tumoral
 Para alguns tipos de tumores a
correlação entre metástases
linfonodais e metástases a distância é
forte. Ex: Ca de Cabeça e pescoço.
 Ca de pescoço – 3 Linfonodos
comprometidos – Risco de metástase a
distância 50%
 Ca de pescoço – Sem linfonodos
comprometidos – Risco de metastase a
distância 7%.
Novos modelos para a disseminação
tumoral
 No Ca de Mama – livre de linfonodos
comprometidos – 20 a 30 % de chance
de metastase a distância.
 As células do Ca de mama podem pular
os linfonodos e se disseminar
diretamente através do sangue para
órgãos distantes.
Novos modelos para a disseminação
tumoral
 Estudos indicam que todas ou a maioria
das células tumorais tem capacidade
metastatica, contrapondo o postulado
da subpopulação.
 As vias de disseminação Linfáticas,
estimuladas por alteração do RAS e
HIF-1α, parecem não estar envolvidas
na disseminação hematogênica.
 Expressão genética diferente para vias
diferentes.
Avanços na tecnologia de detecção
 Os avanços tecnológicos permitiram
identificar micrometastasis(células
tumorais disseminadas), em
linfonodos, no sangue em orgãos,
como a medula osséa(MO).
 Imunocitoquimica com anticorpos
monoclonais, estudos de biologia
molecular(PCR).
 Avanços na tecnologia de detecção

m e n to d e cé lu la s m o n o n u cle a d a s + u so d e a n tico rp o m o n o c
Avanços na tecnologia de detecção
Células tumorais disseminadas
 Estão presentes em 20 a 40% na MO de
pacientes com Carcinoma de vários
locais de tumores primários com N0 e
M0.
 O significado clínico dessas células não
esta claro.
 Também são encontrados no sangue
periférico mais apresentam ciclo vital
curto nesse sítio.
Células tumorais disseminadas (DTCs)

 As células tumorais circulantes que são

capazes de encontrar um caminho
para a MO e sobreviver parecem
aumentar a sua capacidade de gerar
metástases a distância.
 Alterações nessas células podem
possibilitar este processo.
 uPar and ERB2 podem ser importantes
para a sobrevivência e o crescimento
das células tumorais disseminadas.
Modelos diferentes para as metástases

 Estudos demonstram Heterogeneidade

das DTCs M0, diminui em M1.
 Possível que estas células se separaram
num estágio muito inicial do tumor
primário.
 Corroboram a hipótese de que as DTCs
evoluem independentemente do
tumor primário.
 Metástases oriundas das mesmas DTCs
mas em orgão diferentes apresentam
perfil de expressão genética diferente.
Modelos diferentes para as metástases
Modelos diferentes para as metástases
Modelos diferentes para as metástases

 Esses perfis de expressão gênica são

oriundos de eventos secundários, após
a metástase ou ocorreram durante a
disseminação? Difícil determinar.

Conclusão
A disseminação Metastática pode seguir
dois modelos, que são
complementares, mas enfatizam rotas
diferentes.
Obrigado!!!
Bibliografia
 ROBBINS, Stanley. COTRAN, Ramzi.
Patologia – Bases patológicas das
doenças. Elsevier, 7ª ed, 4ª Tiragem,
2005.
 PANTEL, Klaus. BRAKENHOFF, Ruud H.
Dissecting the metastatic
cascade. Nature Reviews, junho de
2004.