ESTEREOQUMICA Y ACTIVIDAD

FARMACOLGICA
- ISOMERA PTICA

- ISOMERA GEOMTRICA

- ISOMERA CONFORMACIONAL
CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ENANTIMEROS DIASTEREMEROS
PTICOS GEOMTRICOS
ESTEREOISMEROS

ISOMERA PTICA

A) UN ELEMENTO DE ASIMETRA:



Descriptores de estereoqumica:

ROTACIN CONFIGURACIN
- + / - - R / S
- d / l - D / L
- dextro / levo
NO HAY RELACIN ENTRE ROTACIN
Y CONFIGURACIN (S-(+)-NAPROXENO)


ENANTIMEROS:


Reconocimiento de la quiralidad:


- C quiral S-(+)-naproxeno








CO
2
H
CH
3
H
MeO
N
R
H R
1
N
R
1
R
H
N
N
Me
Me
-N quiral
- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancergeno, ahora
en artritis)



-S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)

N
O
P
H
O
N
Cl
Cl
F
CH
3
CO
2
H
H
S
CH
3
O
- Complejos metlicos de coordinacin

- Rotacin restringida a travs de enlaces
simples: ATROPOISOMERISMO

R/S-metaqualone (sedativo, hipntico)


N
N
O
Me
Me
CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ENANTIMEROS DIASTEREMEROS
PTICOS GEOMTRICOS
ESTEREOISMEROS
B) Ms de un elemento de asimetra:
El nmero de ismeros configuracionales
en un compuesto con n elementos de
asimetra es 2
n
. DIASTEREOISMEROS

B1) Dos centros asimtricos:

R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo
Cloranfenicol

NO
2
OH H
NHCOCHCl
2
CH
2
OH
H
NO
2
H HO
H
CH
2
OH
Cl
2
CHCOHN
NO
2
H HO
NHCOCHCl
2
CH
2
OH
H
NO
2
OH H
H
CH
2
OH
Cl
2
CHCOHN
R,S S,R S,S R,R
erythro
threo
R
S
NH
O
Cl
Cl
CH
2
OH
OH
O
2
N
R
R
Labetalol: racemato, antihipertensivo,
y b-bloqueante, (R,R)-Dilevalol: ismero
activo

NH
OH
HO
O
R
R
B2) Tres o ms centros asimtricos:


Penicilina G
Eritromicina
O
O
Me
OH
Me
O
O
Me
O
Me
OH
Et
HO
Me
Me
O
OH
N(Me)
2
HO
O
Me
OH
OMe
Me
N
S
COOH
O
N
O
H
H H
- Por estructuras conformacionales
semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la
planaridad

N
N
Cl
CH
3
O
N
N
Cl
CH
3
O
Benzodiazepinas: conformaciones P y M
(ojo! La configuracin es la responsable
de la conformacin adoptada)










NH
N
O
R
1
R
2
Cl
*
NH
N
Cl
R
1
R
2
O
*
M P
Slo el de configuracin 3-S es activo
Telenzepina: barrera energtica
de 35 kcal/mol
NH
N
O
S
Me
O
N
N
Me
NH
O
S
N
Me
O
N
N
Me
N
N
H
O
S
Me
O
N
N
CH
3

Recordar que la rotacin sobre enlaces simples da
infinitos confrmeros, pero hay:


CONFORMACIN PREFERIDA: - repulsin estrica
- atraccin electrnica

CONFORMACIN ACTIVA o FARMACFORA: la
que se une al receptor

La restriccin conformacional lleva a entender
mejor la interaccin frmaco-receptor y por lo
tanto a desarrollar principios activos ms efectivos.

ISMEROS CONFORMACIONALES:
Qumica Medicinal: se encarga del diseo
de nuevos frmacos, por lo tanto utiliza la
restriccin conformacional a travs de la
incorporacin de un doble enlace (viniloga)
o el cierre de un anillo.
O
OH HO
H H
O
HOH
2
C
O
OH HO
H H
O
HOH
2
C
Cortisol
Prednisolona
Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia
N
S
N
CH
3
CH
3
Cl
S
Cl
N
CH
3
CH
3
S
N
CH
3
CH
3
Cl
clorpromacina
clorprotixeno
(E-isomer)
clorprotixeno
(Z-isomer)
cis neurolptico mucho ms potente que el trans y los
ismeros saturados
Ph
O
O
O
N
Ph
O
O
O
N
Oxeladina
Pentoxiverina
Antitusivos de aproximadamente igual potencia
CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ENANTIMEROS DIASTEREMEROS
PTICOS GEOMTRICOS
ESTEREOISMEROS
ISOMERA GEOMTRICA: resultado de la
rotacin restringida sobre doble enlaces
Diastereoismeros: diferentes propiedades
fisicoqumicas y espaciales
C C
C C
A
A B
A
A A
C B
A A
C
B
Groups B and C are cis
Groups B and C are trans
C
B
C A
ISOMERA GEOMTRICA
(diastereoismeros)
Ismero trans 14 veces ms activo
H H
OH
HO
Estradiol
trans-dietilestilbestrol
HO
OH
cis-dietilestilbestrol
HO OH
A B
C
A B
C
A B
C
A B
Groups A, B, and C are all cis
Groups A and B are cis, and
C is trans to A and B
C
Isomera geomtrica en ciclos
Isomera geomtrica en ciclos
OCOCH
3
H
H
N+(CH
3
)
3
OCOCH
3
H
H
(CH
3
)
3
+
N
cis
trans
Acetilcolina: trans= muscarnico (dextrgiro)
cis = nicotnico ?
QUIRALIDAD Y ACCIN FARMACOLGICA
La quiralidad no es condicin para que una
sustancia presente efecto farmacolgico
Si una sustancia activa es quiral se debe
averiguar cul es la orientacin espacial
de los tomos responsable de la actividad.
Legislacin para la venta de frmacos quirales

Mecanismo de accin de los frmacos:


a) Frmacos estructuralmente inespecficos
(propiedades fsicoqumicas)


b) Frmacos estructuralmente especficos
(interaccin selectiva con biomolcula)

Por qu la estructura 3-D es importante en
el diseo de frmacos y en la interaccin receptor-frmaco?
Las matrices biolgicas (protenas, cidos
nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tri-
dimensionales complejas que determinan cuales
molculas son potenciales candidatos para ocupar o
unirse a tales bioestructuras
Hiptesis de Easson-Stedman: la adaptacin del centro
estereognico al receptor se requiere al menos la interaccin
por tres puntos y slo uno de los enantimeros podra establecerlas
COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIN
de la MICROMOLCULA (principio activo) con
la BIOMACROMOLCULA (receptor) es esencial
para el efecto farmacolgico.
FARMACODINAMIA: estudia la interaccin
frmaco-receptor
FARMACOCINTICA: estudia el camino
recorrido por un frmaco en el organismo
para llegar desde la forma farmacutica en
que fue administrado hasta el receptor.

Los frmacos tiles en teraputica actualmente
actan sobre cerca de 70 enzimas y 25
receptores, fundamentalmente como
inhibidores enzimticos o antagonistas. Un
nmero menor acta como agonistas de
receptores o inhibidores de canales inicos.

La quiralidad es una poderosa
herramienta en el diseo de frmacos
(objetivo de la Qumica Medicinal)
Por qu los enantimeros tienen el
potencial de exhibir propiedades
farmacocinticas y farmacodinmicas
diferentes?
La vida se desarrolla en un medio
asimtrico.
El cuerpo humano es un sistema
quiral y como tal es capaz de
diferenciar entre enantimeros
Significancia FARMACODINMICA de la
ESTEREOISOMERA
Lo complejos frmaco quiral-receptor
resultan diastereotpicos y por lo tanto
la actividad farmacolgica ser diferente
cuali y cuatitativamente para ambos.
Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de
potencia entre enantimeros se asocia a compuestos
de elevado ndice teraputico y una pequea diferencia
de actividad entre enantimeros se asocia a compuestos
de bajo ndice teraputico
Principios activos pticamente puros
se van usando cada vez con mayor
frecuencia, dado que incluyen ventajas
respecto del uso de mezclas:

- disminuyen la dosis ( hasta la mitad de
lo establecido para la mezcla racmica)

- reducen los efectos laterales

- mejoran la actividad farmacolgica

Medida de la potencia relativa de un enantimero
respecto del otro:

COEFICIENTE EUDSMICO= actividad eutmero
actividad distmero

Eutmero: enantimero ms activo

Distmero: enantimero menos activo
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutmero)

(S)-(+)-adrenalina: 130 (distmero)

R/S= 45
R/S= 71
(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutmero)

(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distmero)

Potencia
broncodilatadora
respecto de
(-)-noradrenalina
Un ismero activo y el otro inactivo
(-)-Metildopa
(Aldomet)
antihipertensivo
(S)-Ibuprofeno
(Ibupirac)
antiinflamatorio
HO
HO
COOH
CH
3
H
2
N
COOH
H
La actividad farmacolgica es, o parece deberse
a uno de los estereoismeros
Ambos ismeros tienen similar actividad
cuali y cuantitativa
R/S-Flecainida
(Tambocor)
antiarrtmico
O F
3
C
O CF
3
NH
O
NH
*
Ambos ismeros tienen similar actividad
cuali y pero diferente potencia

R/S-propranolol
(Propanolol) S 100
veces ms activo
en bloquear los
receptores
b-adrenrgicos
que R


OH
O NH
*

R /S-warfarina: S 8
veces ms activo que R
anticoagulante,
antitrombtico


R /S-verapamilo:
(-) 5-18 veces
ms activo que
(+)bloqueante
AV, antiarrt-
mico
O
O
OH
O
*
N
CN
H
3
CO
H
3
CO
OCH
3
OCH
3
*
Un ismero tiene la actividad deseada,
pero el otro es txico!!!
Talidomida







NH
N
O
O
O
O
NH
N
O
O
O
O
(S)-talidomida
teratognico
(R)-talidomida
sedativo
La actividad farmacolgica difiere cuali y
cuantitativamente entre los estereoismeros
Cada ismero tiene una actividad diferente
N
O
O
(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgsico)
(2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo)
3
2
Dextro y levopropoxifeno
Se desarrolla el racemato an con
propiedades indeseables en un ismero



S / R-ketamina
anestsico vs.
alucingeno



NH
Cl
O
*
La combinacin de ismeros tiene
ventajas teraputicas
rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de
cuatro diastereoismeros en partes iguales y acta como
y b-bloqueantes.
R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotxicos
mayores que la mezcla y no se comercializ.







NH
HO
H
2
NCO
HO H
H
H
3
C
R
R
Indacrinona: ambos enantimeros son uricosricos, pero
el (-) es ms potente natriurtico. Colocando en la forma
farmacutica una relacin 4:1 (+:-) se optimizan ambos
efectos respecto del uso de la mezcla racmica o de un
enantimero puro










Cl
Cl
HOOCCH
2
O
O
CH
3
Significancia FARMACOCINTICA de la
ESTEREOISOMERA
A) ABSORCIN: principios activos quirales son
absorbidos por difusin pasiva o por transporte activo
( L-DOPA), aunque casi no hay difusin pasiva
estereoselectiva.

TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO

F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (va oral)
(+)-L- metotrexate
B) DISTRIBUCIN: la estereoselectividad de este
proceso puede llevar a la deposicin de en enantimero
en un tejido particular
UNIN A PROTENAS: es estereoselectiva para
muchos frmacos

Principio activo Fraccin libre Relacin
(+) (-) (+/-)

ibuprofeno 0.006 (S) 0.004 (R) 1.5
propranolol 0.203 0.176 (S) 1.2
verapamilo 0.064 0.110 (S) 0.6
warfarina 0.012 (R) 0.009 (S) 1.3

C) METABOLISMO: xenobiticos enantiomricos pueden
unirse con diferente afinidad a las enzimas metabolizantes
con las que forman complejos diastereomricos

C1) Estereoselectividad respecto al sustrato

Principio activo Clearance Relacin
(heptico) (+) (-) (+/-)

propranolol: oral 2.78 1.96 1.41
intravenosa 1.21 1.03 1.17

verapamilo: oral (rac) 1.72 7.46 4.30
intravenosa 0.80 1.40 1.75

warfarina: oral 0.23 0.33 1.42

C2) Estereoselectividad respecto al producto:
El sistema enzimtico es capaz de diferenciar entre los dos
grupos qumicamente equivalentes de un centro proquiral
NH HN
O
O
NH
(R)
HN
O
NH
(S)
HN
O
O
OH
HO
O
90 %metabolito 5S
10 %metabolito 5R
C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al
producto:
Uno de los enantimeros de la mezcla racmica conduce a un
metabolito en el que se forma un nuevo centro estereognico
de forma diastereoselectiva
(S)
NH
2
HO
HO
(S)
(R)
NH
2
HO
HO
OH
(S)--metildopa
(1R, 2S)--metilnoradrenalina
C) METABOLISMO:
Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:

* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9
* (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4

- cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9
- metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la
warfarina racmica


RACEMIZACIONES / INVERSIN DE CONFIGURACIN:

(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno
dado como racemato todo resulta farmacol-
gicamente activo


D) EXCRECIN: la excrecin renal y heptica pueden
ser estereoselectivas y afectar la cantidad de frmaco
enantiopuro remanente

Principio activo Clearance renal Relacin
(+) (-)

tocainida 55 55 1.0

terbutalina 2.7 1.5 1.8

pindolol 453 (R) 534 (S) 1.34

Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por
cimetidina la relacin cae al 1.26, por bloqueo del clearence.
D) INTERACCIN ENTRE FRMACOS


E) POLIMORFISMO
Las diferencias farmacocinticas entre
enantimeros son teraputicamente
relevantes cuando hay diferencias
farmacodinmicas importantes entre
ambos.
La comparacin del efecto farmacolgico de
dos enantimeros permite sacar conclusiones
a cerca del requerimiento estereoqumico del
receptor, si tal efecto es independiente de la
farmacocintica de ambos.
FDA: Food and Drug Administration
Dcada del 90 comenz a dar pautas para desarrollar
entidades teraputicas que exhiben estereoisomerismo
A) La identidad del producto racmico , la calidad, potencia y
pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista
estereoqumico

B) El perfil farmacocintico y la potencial interconversin
entre enantimeros debe establecerse en animales y
humanos.

C) Si la farmacocintica de ambos enantimeros es diferente
debe estudiarse completa para cada uno.

D) La actividad farmacolgica de cada uno debe establecerse
en relacin al mximo efecto observado

E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racmico
son suficientes
Por qu la quiralidad de los frmacos
es un conocimiento importante para los
futuros farmacuticos?
La tendencia actual en la comercializacin
de frmacos presenta un rpido incremento
en la venta de principios activos pticamente
puros a expensas de aquirales.
En el ao 2000 los frmacos quirales, ya sea
comercializadas como mezclas racmicas o
enantiomricamente puros dominan el mercado
farmacutico.
IMPORTANTE: entender cmo la quiralidad
afecta a la interaccin frmaco-receptor.