06-05-2011 15.00 Analisis y Gestion Notificacion Espontánea Causalidad Madurga

1 Curso Internacional de Farmacovigilancia
Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011

1
Anlisis y gestin de riesgos en FV.
Notificacin espontnea: ventajas y
limitaciones. Errores de medicacin y
falla teraputica: tipos,
caractersticas. Evaluacin. Causalidad,
gravedad e inesperabilidad
Mariano Madurga Sanz
Jefe del rea de Coordinacin del SEFV-H
Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia
2
Farmacovigilancia
Algunos detalles histricos..
1937. Elixir de sulfonamida
107 muertes debido al excipiente (DEG*)
Se publica la Drug & Food Act y se crea la FDA
1959-1962. Desastre de la talidomida
Focomelia
10.000 nios malformados en todo el mundo
1975. Practolol
Sndrome culo-muco-cutneo

(*) DEG: Dietilenglicol, anticongelante (nefrotxico), caus
ms de 140 muertos en Panam desde octubre de 2006 y
ms de 1.000 desde 1937.
3
Inocuo?????
4
1956: comercializacin en
Alemania como Contergan
5
6
21
LINEAS
SOBRE
DESPRO-
PORCIO-
NALIDAD

ms
SENTIDO
COMN

7
Farmacovigilancia
Es una actividad de salud pblica destinada
a la deteccin, evaluacin, cuantificacin y
prevencin de los efectos adversos de los
medicamentos o cualquier otro problema
relacionado con ellos (OMS).

Objetivo principal: proteger la Salud
Pblica
Curso Anlisis y gestin de riesgos de medicamentos
AECID y AEMPS, Sta Cruz, Bolivia,18-22 octubre 2010
Identificacin
Cuantificacin (Estimacin)
Evaluacin

Minimizacin y prevencin
Comunicacin
Evaluacin de la efectividad de las
medidas
DATOS
DECISIONES
ACCIONES

Toma de decisiones
Anlisis de riesgos
Gestin de riesgos
Marco operativo de la
farmacovigilancia
9
Anlisis de riesgos
Objetivos de cada etapa
Identificacin de riesgos
Sealar posibles asociaciones frmaco-
reaccin adversa - generacin de seales-
generacin de hiptesis -
Sealar posibles factores de riesgo
10
Anlisis de riesgos
Mtodos de identificacin de riesgos
Notificacin espontnea (+EFICIENTE)
Casos comunicados directamente por profesionales sanitarios
Casos comunicados en literatura cientfica
Otros mtodos
Orientados a enfermedades
Registro de casos y vigilancia caso-control
Estadsticas de morbi-mortalidad
Orientados a medicamentos
Estudios de seguimiento (Post-autorizacin o fase IV)
Estudios de utilizacin de medicamentos (EUM)
11
Notificacin
espontnea
Los profesionales sanitarios notifican a travs de
diversos canales las sospechas de reaccin adversa
asociadas a los medicamentos a que ha estado expuesto
el paciente. Tambin pacientes/ciudadanos..(nuevo UE)
Programa de notificacin espontnea
Revistas mdicas (ver Gua publicacin de RAM:
(http://www.aemps.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/guidelines-traducidas-2007.pdf)
Compaas farmacuticas
Es un diagnstico clnico ms y sigue, por tanto, sus
mismos procedimientos, con la salvedad de que no suele
haber prueba confirmatoria
Sospecha (NO es necesario la CERTEZA)
Notificacin (NO es DENUNCIA)
12
Notificacin espontnea:
Inconvenientes
Infranotificacin
La tasa de notificacin no es
constante
No proporciona informacin sobre
incidencia
Sesgos de notificacin
Efecto bola de nieve
Difcil deteccin de reacciones
adversas a largo plazo
13
Reacciones
Adversas
notificadas
Reacciones Adversas
sospechadas, no not ificadas
Reacciones Adversas
no sospechadas
Figura 2.- Las sospechas de reacci ones adversas que se noti fican constituyen la parte visible
del iceberg for mado por t odas las r eacci ones adversas que se pr oducen. Ocultas per manecen
las reacci ones adversas sospechadas pero no notificadas y las no sospechadas.
Infranotificacin espontnea
14
-cualquier respuesta a un medicamento que sea
nociva y no intencionada, y que tenga lugar a
dosis que se apliquen normalmente en el ser
humano para la profilaxis, el diagnstico o el
tratamiento de enfermedades, o para la
restauracin, correccin o modificacin de
funciones fisiolgicas. Este trmino incluye
tambin todas las consecuencias clnicas
perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso
y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las
causadas por el uso fuera de las condiciones
autorizadas y las causadas por errores de
medicacin.
(RD 1344/2007, de 11 de octubre, farmacovigilancia de medicamentos de uso humano)
Reaccin adversa a
medicamento (RAM)
15
Pueden ser menos graves:
erupcin cutnea por
penicilinas
16
Pueden ser ms
graves:

Sndrome de Stevens-
Johnson con
sulfonamidas
17
Reaccin adversa (ADR)
Nueva definicin en la Unin Europea
Un efecto nocivo/daino y no intencionado
relacionado con un medicamento.

Nota aclaratoria: no solo con las dosis normales en las
condiciones de uso autorizadas, sino tambin las
relacionadas con errores de medicacin y uso distintos
a los autorizados, incluyendo mal uso y abuso del
medicamento.
DIRECTIVA 2010/84/EU DEL PARLAMENTO Y DEL CONSEJO EUROPEO
de 15 de diciembre de 2010 (Diario Oficial de la UE, 31-12-2010)
18
Error de medicacin (EM)
-fallo por accin u omisin en el proceso de
tratamiento con medicamentos que ocasiona o
puede ocasionar un dao en el paciente.
Los errores de medicacin que ocasionen un
dao en el paciente sern considerados a
efectos de su notificacin como reacciones
adversas, excepto aquellos derivados del fallo
teraputico por omisin de un tratamiento.
RD 1344/2007, de 11 de octubre, farmacovigilancia de medicamentos de uso humano
19
Vamos a hablar de problemas con medicamentos
ESPAA, 2005: Mujer de 58 aos tratada de un linfoma no-
Hodgkin. Se prepar inyeccin de vincristina con jeringa de 20 ml,
en un envase con otros 2 medicamentos, uno de ellos metotrexato.
Va de administracin: no se especific en las soluciones inyectables. El
tratamiento intratecal para metotrexato se administr al medioda.

Por diferentes problemas, la administracin se realiz por personal no
entrenado en procedimientos intratecales.

Despus de administrar unos 2 ml de la jeringa de 20 ml, identific el
tamao de la jeringa y par al darse cuenta del error: en lugar de la va
intravenosa, lo administr intratecal.

El paciente falleci aproximadamente 100 das despus.

Desde 1968, este error se ha cometido a nivel mundial, al menos unas
55 veces. WHO Alert N 115. Vincristine (and other vinca alkaloids) should
only be given intravenously via a minibag
http://www.who.int/patientsafety/highlights/PS_alert_115_vincristine.pdf
20
Un caso grave
de RA
Caso
hombre de 42 aos, francs, que viaja a Espaa en junio de 2006. Se
olvida en casa, en Francia, su tratamiento: Previscan
(fluindiona,
anticoagulante oral). Desde 2003, por fibrilacin auricular.
Su mujer acude a una farmacia y solicita Previscan
. Buscan en el
vademcum de medicamentos extranjeros y localizan un medicamento
con este nombre, pero de Argentina, con pentoxifylline. En la
farmacia le dispensan Hemovas
, un medicamento espaol con

pentoxifilina.
Diez das ms tarde el paciente comienza a tomar Previscan
cuando
regresa a Francia. Tres das ms tarde, presenta un accidente
cerebrovascular con una hemiplejia subsiguiente. En esos momentos
mantena una afasia severa y una ptosis que requiri ciruga. En abril
2007, la esposa del paciente comprob que su marido recibi
realmente en Espaa otro medicamento distinto de fluindiona.
[Afssaps. Vigilances 2007; 4: (37): 4]
21
Previscan

homnimos
PREVISCAN (Francia)
Titular: Procter & Gamble
Composicin: Fluindiona
(DCI/INN).20mg
ATC: B01AA Antagonistas Vitamina K
(derivados de indanodiona, como
fenindiona)
Envase: 30 comprimidos
PREVISCAN (Argentina)
Titular: Investi
Composicin: Pentoxifilina
(DCI/INN).600mg
ATC: C04AD03 Vasodilatadores
perifricos

Envase: Retard 30 tabletas
22
LASA Nombres de
medicamentos
WHO Collaborating Centre
for Patient Safety Solutions
Solucin 1 (la 1 de las
9)
23
Nombres de medicamentos
Homnimos
AKNEFUG
Benzoilo perxido (Suiza) Eritromicina (Alemania)

BUPREX
Ibuprofeno (Ecuador) Buprenorfina (Espaa)

CELEX
Cefalexina (Thailandia) Cefradina (Italia)

CESOL

Ketoconazol (Australia) Praziquantel (Chile)
CLINDAL
Clindamicine (Australia) Azithromicine (Brazil)

MONOCID
Claritromicina (Austria) Cefonicid (Portugal)

MOXACEF
Cefadroxilo (Blgica) Moxalactam (Italia)

PREVISCAN
Fluindiona (Francia) Pentoxifilina (Argentina)

SERENAL
Oxazepam (Portugal) Cloxazolam (Japn, Venezuela)

SERENASE
Lorazepam (Blgica) Haloperidol (Italia)

VERMIN
Piperazina citrato (Mxico) Verapamilo (Finlandia)

24
Mensaje
La aparicin de un acontecimiento clnico
inesperado o indeseado en un paciente que recibe
medicamentos

debe hacernos sospechar la posibilidad de que se trate de
una RAM

Debemos incluir a los medicamentos en el diagnstico
diferencial

25
LA TARJETA
AMARILLA:
Formulario de
notificacin de
sospechas de
RA del SEFV-H
(en 4 lenguas
co-oficiales)
26
Notificacin espontnea: TA
Dato de la TA
Nombre del paciente

Edad, sexo y peso del
paciente

Medicamentos (nombre
comercial y lote, si son
vacunas)
Objetivo de su informacin
Identificar a un mismo individuo en las
posibles notificaciones duplicadas por
distintos notificadores.
Identificar posibles factores de riesgo
como puede ser el sexo, la edad, y las
posibles sobredosificaciones en pacientes
de poco peso.

Deteccin de RA causadas por excipientes,
formas farmacuticas. En las vacunas, como
en otros medicamentos biolgicos es
importantsimo conocer el Lote
administrado de la presentacin precisa,
para poder identificar su trazabilidad en
casos necesarios.
27
Dato de la TA
Dosis diaria y va de
administracin
Fechas de administracin

Motivo de la prescripcin
Deteccin de dosis y va precisas que
expliquen las RAM
Permitir establecer una secuencia
temporal con las RAM y por lo tanto la
relacin causal.

Informar sobre la patologa que motiva
el uso del medicamento y que puede, a
veces, ser causa alternativa de la RA
28
Dato de la TA
Fechas de las RAM

Desenlace en el paciente

Observaciones adicionales

Profesional que notifica

Permitir establecer la secuencia temporal
con los medicamentos y por lo tanto la
relacin causal.
Permitir establecer la gravedad de las
RAM

Permitir aadir informacin clnica como
analticas, alergias, etc

Permitir validar y confirmar el caso, y
facilitar la informacin de retorno al
notificador.
29
Ventajas
Mtodo sencillo
Incluye a toda la poblacin
Incluye a todos los
medicamentos desde el
comienzo de su
comercializacin
No interfiere con los
hbitos de prescripcin
Permite detectar RAM
poco frecuentes
Limitaciones
La infranotificacin
disminuye la sensibilidad
La tasa de notificacin no
es constante
Difcil deteccin de
reacciones adversas de
aparicin retardada
No se pueden cuantificar
incidencias
30
Los 7 pecados capitales del
potencial notificador (Dr Inman)
Complacencia o falsa idea de que solo se
comercializan medicamentos seguros.
Miedo de sufrir denuncias por parte de los
pacientes.
Culpabilidad al pensar que el dao del paciente
es debido al medicamento prescrito.
Ambicin de recoger y publicar series de casos.
Ignorancia del procedimiento.
Vergenza a notificar meras sospechas.
Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de
inters, falta de tarjetas amarillas.
31
Falta de eficacia
Falta de eficacia (falla teraputico,
inefectividad teraputica). Fallo
inesperado de un medicamento en
producir el efecto previsto, tal como
se ha previsto al ser prescrito por el
mdico en base a los datos de eficacia
comprobados durnte los ensayos
clnicos.

32
Una falla teraputica
es una RA/ADR?
Fallos teraputicos se consideran RA graves, si se
produce:
Durante tto. anticonceptivo hormonal oral, y se produce un
embarazo no deseado.
Despus de vacunacin.
Durante tratamiento antiinfeccioso en procesos amenazantes para
la vida del paciente (e.g., VIH/SIDA, hepatitis, TB, etc)
Nota: la proporcin de respuestas de eficacia durante los
Ensayos clnicos (EC) de un medicamento suele oscilar (e.g,
40-75%) pero nunca hay eficacia teraputica en el 100%
de pacientes durante los EC.
La efectividad (eficacia en prctica habitual) no ser
nunca superior a la eficacia en EC.
33
Una falla teraputica
es una RA/ADR?
Motivos potenciales de fallo teraputico:
Interacciones farmacolgicas (e.g., CYP3A4 con hiprico (St Johns
wort), carbamazepina, barbitricos, efavirenz, rifampicina,..)
Uso inapropiado: dosis bajas, tiempo acortado, baja adherencia.
Resistencia: farmacogentica, resistencia bacteriana o tumoral.
Tolerancia o taquifilaxia: por induccin enzimtica, tolerancia a
opiceos.
Defectos farmacuticos (de calidad): rotura cadena-fro en
vacunas, mal almacenamiento, baja biodisponibilidad, medicamento
falsificado, frmula magistral defectuosa, etc
Durante tratamiento antinfeccioso en procesos amenazantes para
la vida del paciente (e.g., VIH/SIDA, hepatitis, TB, etc)

En WHO-ART, hay trminos (PT): respuesta teraputica disminuida,
medicamento inefectivo, tolerancia, tolerancia incrementada,
embarazo inesperado, resistencia, taquifilaxia.
34
Cmo se define un frmaco
sospechoso?
Todo medicamento que presenta una
secuencia temporal y cuya farmacocintica
y farmacodinmica son compatibles con la
fisiopatologa de la reaccin adversa.
Por ejemplo, shock anafilctico posterior a
analgsico intravenoso en clico nefrtico
en paciente ya polimedicado.
Tambin, 2 o ms frmacos por interaccin.
P.ej., ACO hormonal con hiprico.
35
Qu es una sospecha de RA?
Es una hiptesis de relacin causal entre la
exposicin a un medicamento y una
determinada manifestacin clnica.
La relacin de causalidad se sospecha, pero es
excepcional que pueda ser confirmada en casos
individuales - no suele haber pruebas
diagnsticas que confirmen la sospecha, suelen
ser diagnsticos de exclusin.
La unidad de anlisis en farmacovigilancia NO
son los casos individuales, sino las seales
36
Qu es una seal?
Informacin comunicada de una posible relacin
causal entre un acontecimiento adverso y un
frmaco, cuando previamente esta relacin era
desconocida o estaba documentada de forma
incompleta. Habitualmente se requiere ms de
una notificacin para generar una seal,
dependiendo de la gravedad del acontecimiento
y de la calidad de la informacin.
(WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring)
37
Seal: unidad de estudio en FV
38
Generacin de seales
CONCEPTOS:
Efectos adversos inesperados, no
conocidos
Gravedad o severidad inesperada de
efectos adversos conocidos.
Frecuencia inesperada de efectos
adversos conocidos.
39
Cmo gestionar
una seal?
Fuerte
Seal intensa?
-hay muchos casos?
-buenas descripciones de los casos?
-buenas pruebas de causalidad?
Nueva Hay algo nuevo?
-son inesperados/no referenciados?
-cambios de frecuencia?
-cambio de intensidad/severidad?
-nuevos factores de riesgo?
40
Cmo gestionar
una seal?
Importante
Es un problema de
Salud Pblica?
-RAM graves, severas o prolongadas?
-cuantos pueden ser afectados?
-es un frmaco/indicacin importante?
Potencial
para prevencin
Puede reducirse el riesgo?
-revisando las indicaciones o las dosis?
-aadiendo contraindicaciones?
-reforzando o publicando Advertencias /Warnings?
-suspensin o revocacin de la Autorizacin?
-informando al Pblico o a los Profesionales?
41
Generacin de
seales: evaluacin
de la causalidad
S sirve para:
Disminuir disparidad entre asesores.
Clasificar la probabilidad de relacin causal
en grandes categoras: posible, probable,..
Valorar las notificaciones de casos.
Mejorar la base cientfica de la evaluacin
individual.
42
Generacin de
seales: evaluacin
de la causalidad
NO sirve para:
Asignar una puntuacin exacta a la probabilidad de la
relacin causal.
Distinguir los casos vlidos de los no vlidos.
Probar la conexin entre un frmaco y un evento.
Nivel de contribucin de un Farm al desarrollo de un
AA (distinguir entre causa principal o menor, p.ej., en
estudios de ingresos hospitalarios).
Cambiar incertidumbre en certeza.
43
Evaluacin de la
causalidad: algoritmo
del SEFV-H
Karch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:
1.- Secuencia temporal
2.- Conocimiento previo
3.- Efecto retirada medicamento
4.- Efecto reexposicin, si existe
5.- Existencia de causas alternativas
6.- Factores contribuyentes a favor
7.- Exploraciones complementarias
44
1.- Secuencia temporal, categoras:
1-compatible (+2)
2-compatible pero no coherente (+1)
3-no hay informacin en TA (0)
4-incompatible (-1)
5-RA aparecida al retirar el FAR (-2)
Evaluacin de la
del SEFV-H
45
2.- Conocimiento previo, categoras:
1-RA bien conocida (+2)
2-RA en referencias ocasionales (+1)
3-RA desconocida (0)
4-Informacin en contra de relacin (-1)
Evaluacin de la
del SEFV-H
46
3.- Efecto retirada del medicamento:
1-RA mejora (+2)
2-RA no mejora (-2)
3-No se retira y RA no mejora (+1)
4-No se retira y RA mejora (-2)
5-No hay informacin en TA (0)
6-RA mortal o irreversible (0)
7-No se retira y RA mejora/tolerancia (+1)
8-No se retira y RA mejora por el trto. (+1)
Evaluacin de la
del SEFV-H
47
4.- Efecto reexposicin, si existe:
1-Positiva: aparece la RA (+3)
2-Negativa: no aparece la RA (-1)
3-No hay o informacin insuficiente (0)
4-RA mortal o irreversible (0)
5-RA previa similar con medicamento marca (+1)
6-RA previa similar con otro frmaco con
mecanismo accin similar (+1)
Evaluacin de la
del SEFV-H
48
5.- Existencias de causas alternativas:
1-Explicacin alternativa + verosmil (-3)
2-Explicacin alternativa +/- verosmil (-1)
3-No hay informacin para establecerla (0)
4-No hay informacin suficiente para
descartarla (+1)
Evaluacin de la
del SEFV-H
49
6.- Factores contribuyentes que favorecen la
relacin causal del frmaco con la RA (p.ej.:
insuficiencia renal o heptica, lcera pptica,
etc.). (+1)

7.-Exploraciones complementarias (p.ej. niveles
sricos del frmaco, pruebas alrgicas, etc.)
..(+1)
Evaluacin de la
del SEFV-H
50
RESULTADOS:
SEFV U.E.
-Definida: >=8 A
-Probable: 6-7 A
-Posible: 4-5 B
-Condicional: 1-3 0
-Improbable: <=0 excluidas
Evaluacin de la
del SEFV-H
51
Generacin de seales del SEFV-H
FEDRA 2.0
ANALISIS CLINICO
ANALISIS CUANTITATIVO
-COMITE TCNICO DEL SEFV
-COMIT DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE
USO HUMANO
52
Gravedad:
evaluacin
Se consideran GRAVES las RAM que:
1. ocasionen la muerte,
2. puedan poner en peligro la vida,
3. exijan la hospitalizacin del paciente o la prolongacin de la
hospitalizacin ya existente,
4. ocasionen una discapacidad o invalidez significativa o persistente,
5. constituyan una anomala congnita o defecto de nacimiento,
6. Amismo, a efectos de su notificacin, se tratarn como graves todas
las sospechas de transmisin de un agente infeccioso a travs de un
medicamento.
7. A efectos de su notificacin, se tratarn tambin como graves
aquellas sospechas de RAM que se consideren importantes desde el
punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores,
como las que ponen en riesgo al paciente o requieren una intervencin
para prevenir alguno de los desenlaces anteriores.

-El resto de RAM se consideran NO GRAVES
53
Inesperabilidad:
evaluacin
Reaccin adversa inesperada: Cualquier
reaccin adversa cuya naturaleza,
gravedad o consecuencias no sean
coherentes con la informacin descrita
en la ficha tcnica.
Fichas tcnicas:
www.aemps.es >> CIMA
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.
do?metodo=detalleForm&version=new
54
Lo peor no es cometer un error, sino
tratar de justificarlo, en vez de
aprovecharlo como aviso providencial de
nuestra ligereza o ignorancia.

Santiago Ramn y Cajal (1852-1934) Premio Nobel de
Fisiologa y Medicina, 1906

Es peor que un crimen, es un error.

Marqus de Talleyrand, estadista francs del
S.XVIII
55
Muchas gracias por su atencin!
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nuestra web:
www.aemps.es

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1 Curso Internacional de Farmacovigilancia

Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011

, un medicamento espaol con

Benzoilo perxido (Suiza) Eritromicina (Alemania)

Ibuprofeno (Ecuador) Buprenorfina (Espaa)

Cefalexina (Thailandia) Cefradina (Italia)

Clindamicine (Australia) Azithromicine (Brazil)

Claritromicina (Austria) Cefonicid (Portugal)

Cefadroxilo (Blgica) Moxalactam (Italia)

Fluindiona (Francia) Pentoxifilina (Argentina)

Oxazepam (Portugal) Cloxazolam (Japn, Venezuela)

Lorazepam (Blgica) Haloperidol (Italia)

Piperazina citrato (Mxico) Verapamilo (Finlandia)

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