Control eritroyesis.

Obtencin energia
Eritropoyetina
La eritropoyetina o EPO es una hormona glicoproteica (poliptido
cido) que estimula la formacin de eritrocitos. En los seres humanos,
es producida principalmente por:
el rin (90%)
el resto en el hgado
en fetos, se realiza en cerebro y tero.
La eritropoyetina pertenece filogenticamente a la familia de las
citoquinas, entre las que se encuentran tambin:
somatotropina
Prolactina
interleuquinas 2-7
Factores Estimulantes de la Colonia (G-CSF, M-CSF y GM-CSF)
Funcin EPO
Hormona Funcin



EPO
Incrementa la capacidad proliferativa de los
precursores de la serie roja
Induce la diferenciacin de los precursores
eritrociticos
Inicia y mantienen la maduracin
Reduce el tiempo de maduracin celular
Estimula la sntesis de Hb
Facilita la liberacin de reticulocitemia
La EPO humana es un polipptido cido no ramificado a partir de
165 monmeros de aminocido y un peso molecular de
aproximadamente 34kDa.
Receptor EPO (I)
El receptor (EpoR) pertenece a la familia de los receptores de las
citoquinas, cuyas caractersticas estructurales comunes consisten
en dos o ms dominios similares a la inmunoglobulina
Cada da se generan aproximadamente doscientos mil millones
de eritrocitos. Adems de en la eritropoyesis, la EPO acta en la
diferenciacin de las clulas de precursor y tambin estimula en
pequea medida la formacin de megacariocitos.
La insuficiencia aguda y crnica debida a enfermedades
degenerativas del rin, lleva a una menor formacin de EPO y por
eso se produce una anemia renal.
Receptores EPO (II)
Su principal funcin es por tanto el mantenimiento de la capacidad
de transporte de oxgeno, pero ltimamente tambin se ha visto que
acta a otros niveles.
Sistema nervioso central (clulas astrocitos y microglia, hipocampo)
efecto neurotrfico, incrementa el metabolismo de la clula,
mejorando concentracion, memoria, funciones intelectuales,
etc
neuroprotector ante infarto agudo cerebral, por hipoxia.
Vasos sanguineos
estimula la angiognesis y la produccin de endotelina y
otros mediadores vasoactivos..
Clulas SNC relacionadas EPO
Se caracterizan por ser pequeas, con un denso ncleo
alargado y prolongaciones largas y ramificadas, Desarrollan un
papel fogoctico o depurador, respondiendo a las infecciones o
lesiones del Sistema nervioso
Microglia
Astrocitos
No estn completamente esclarecidas, pero probablemente
se encarguen de suministrar el aporte bioqumico y el apoyo
fsico, adems de contribuir a aislar las superficies de contacto
de las neuronas.
Esquema receptor EPO
Funcionamiento EPO (I)
Funcionamiento EPO (II)
Funcionamiento EPO (III)
Sntesis EPO
En el cuerpo humano, la EPO se forma en un 85-90% en el
rin mediante el endotelio de los capilares situados alrededor
de los canales nefrticos, y en un 10-15% en los hepatocitos del
hgado.
Adems, podra sintetizarse tambin en el cerebro, la matriz,
los testculos y el bazo.
Hepatocito renal
Gen EPO
El gen de la EPO (5,4 kb, 5 exones y 4 intrones) codifica una protena
pro-EPO con 193 aminocidos. .
Exon-Intrn
Los exones son las regiones de un gen que no son separadas durante
el proceos de splicing.
Un intrn es una regin del ADN que debe ser eliminada del transcrito
primario de ARN
Sntesis endgena EPO
El gen de la EPO en el hombre se encuentra en el cromosoma 7
(posicin 7q21-7q22). La sntesis es estimulada por la saturacin
de oxgeno (hipoxia) en la sangre.
La concentracin de la hormona en el suero de un hombre sano
es de hasta 19 mU/mL. En la eritropoyesis, la EPO se enlaza en la
mdula al receptor de la eritropoyetina en las clulas del precursor
tipo BFU-E (Unidad Formadora de Colonias Explosivas Eritroides)
primero a las clulas ms maduras del tipo CFU-E (Unidad
Formadora de Colonias Eritroides)
finalmente a los eritrocitos diferenciados.
Cromosoma 7
Regulacin ritmo eritrocitario
Regulacin HIF
El Factor Inducible por la Hipoxia-1 (HIF) es una proteina compuesta
por 2 subunidades, HIF-1a y HIF-1b.
En una situacin de Normoxia, la
HIF-1a se degrada por hidroxilacin
y es destruida.
En una situacin de falta de
oxgeno como es el caso de la
hipoxia, la HIF-1a no se degrada,
sino que unindose a la HIF-1b da
lugar a la HIF-1 y es cuando
realmente da lugar a la activacin y
estimulacin de diferentes genes.
Aumento oxigenacin tejidos
Niveles altos de hemoglobina en sangre, junto con una concentracin de
oxgeno en el aire ambiente normal,
Inhibicin en la sntesis de Eritropoyetina (EPO) y a una disminucin de
sus valores en sangre
Disminucin en la sntesis de Hemoglobina
Situacin ????
Disminucin oxigenacin tejidos
Hipoxia
Aumento en la concentracin de Eritropoyetina (EPO) va a ser
tanto ms rpido cuanto mayor sea el grado de hipoxia
Aumento de la concentracin de EPO estimula la produccin Hb .
Situacin ????
Esto qu es?
Transporte Fe-eritropoyesis-metabolismo Fe.
La estimulacin de la eritropoyesis y del metabolismo del hierro va a dar
lugar a un incremento en la produccin de glbulos rojos y hemoglobina,
con lo que se potencia el transporte de oxgeno de la sangre.
Cuando el msculo debe
mantener una actividad
prolongada realizando un
ejercicio de ms de 3 minutos, el
msculo necesitar un nuevo
sistema de produccin de
energa; este es el sistema
Aerobio
Retroalimentacin EPO
Ritmo circadiano EPO
Los valores normales de Eritropoyetina (EPO) presentan una cierta
variabilidad a lo largo del tiempo y tiene un ritmo circadiano con valores
mximos entre las 4 de la tarde y 10 de la noche, junto con valores mnimos
en las primeras horas de la maana,
Metabolismo energtico hemate
El metabolismo de los eritrocitos es limitado, debido a la ausencia de
ncleo, mitocondria y otros organelos subcelulares. La unin, transporte
y liberacin de oxigeno y dixido de carbono es un proceso pasivo que
no requiere energa
Energa - mantenimiento
Embden-Meyerhof
Hexosas-monofosfato
Hb-reductasa
Rapaport-Luebering
Metabolismo energtico hemate (II)
Los hemates maduros no tienen ncleo, mitocondrias ni retculo
endoplsmico, sin embargo, si poseen enzimas citoplasmticas, que son
capaces de
metabolizar la glucosa y formar pequeas cantidades de adenosn
trifosfato (ATP)
especialmente, la forma reducida de la nicotn-amida-dinucletido
fosfato (NADPH).
La glucosa es prcticamente el nico combustible utilizado por el
hemate. Penetra rpidamente en el por difusin facilitada, para
convertirse en glucosa-6-fosfato.
Permeabilidad membrana
Embden-Meyerhof
Es la va metablica encargada de oxidar o fermentar la glucosa
y as obtener energa para la clula. sta consiste de 10 reacciones
enzimticas que convierten a la glucosa en dos molculas de
piruvato, la cual es capaz de seguir otras vas metablicas y as
continuar entregando energa al organismo.
Los eritrocitos normales no tienen depsitos de glucgeno,
dependen por completo de la glucosa ambiental para la gluclisis.
La glucosa penetra a la clula mediante difusin facilitada, un
proceso que no consume energa. Es metabolizada a lactato,
donde produce una ganancia neta de dos moles de ATP por un
mol de glucosa
Bomba Na
+
/K
+
Proporciona ATP para la regulacin de la concentracin intracelular
de cationes (Na, K, Ca, Mg) a travs de bombas de cationes.
Esquema ciclo EM
Difusin facilitada glucosa (I)
Algunas molculas son demasiado grandes como para difundir a
travs de los canales de la membrana y demasiado insolubles en
lpidos como para poder difundir a travs de la capa de fosfolpidos. Tal
es el caso de la glucosa y algunos otros monosacridos.
Esta sustancias, pueden atravesar la membrana plasmtica
mediante el proceso de difusin facilitada, con la ayuda de una
proteina transportadora.

Difusin facilitada glucosa (II)
La difusin facilitada es mucho ms rpida que la difusin simple y
depende:
del gradiente de concentracin de la sustancia a ambos lados de la
membrana
el nmero de protenas transportadoras existentes en la membrana
de la rapidez con que estas protenas hacen su trabajo
La insulina (*), una hormona
producida por el pncreas, facilita
la difusin de la glucosa hacia el
interior de las clulas,
disminuyendo su concentracin en
la sangre.
Difusin facilitada glucosa (III)
La glucosa se une a la protena transportadora, y esta cambia de
forma, permitiendo el paso del azcar. Tan pronto como la glucosa
llega al citoplasma
una kinasa (enzima que aade un grupo fosfato a un azcar)
transforma la glucosa en glucosa-6-fosfato. (*)
De esta forma, las
concentraciones de glucosa en
el interior de la clula son
siempre muy bajas, y el
gradiente de concentracin
favorece el entrada de glucosa
Glucosa 6-Fosfato
La glucosa-6-fosfato (tambin conocida como ster de Robison) es
una molcula de glucosa fosforilada en el carbono 6.
Es un compuesto muy comn en las clulas, ya que la gran mayora
de glucosa que entra en la clula termina siendo fosforilada y
convertida en glucosa-6-fosfato.
Destino glucosa 6 fosfato
Esta glucosa-6-fosfato puede seguir 2 vas:
El 80-90% se convierte en lactato mediante la va glucoltica. A partir de
una reaccin colateral obtenemos el mediador de la hemoglobina, 2,3-
Difosfoglicerato o 2-3 DPG (*)
El 10% es sometida a oxidacin por medio de un cortocircuito de la
hexosa-monofosfato. Esta va mantiene el glutatin en forma reducida
para proteger a la hemoglobina y la membrana del eritrocito de la
oxidacin por radicales libres (perxidos y superxidos) y por oxidantes
exgenos (frmacos y toxinas).
El compuesto 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), que se deriva del
intermediario de la gluclisis 1,3-difosfoglicerato, es un potente efector
alostrico en las propiedades de unin del oxgeno a la hemoglobina.
2-3 Difosfoglicerato
NADPH

Mantiene la flexibilidad de la membrana celular. La membrana est
compuesta por un 50% de protenas, un 40% de lpidos y un 10% de
carbohidratos.
Mantiene el transporte de iones a travs de la membrana.
Permite regenerar el ATP que proporciona la energa necesaria para
que la membrana del hemate mantenga til la bomba de Na
+
- K
+
evitando as que el sodio y el agua penetren en su interior, lo que
provocara su destruccin. Es decir, contribuye a mantener la forma
del hemate.
Mantiene el hierro de la hemoglobina de la clula en forma ferrosa,
en lugar de frrica (que provoca la formacin de metahemoglobina
que no transporta oxgeno).
Evitando la oxidacin de las protenas del hemate.
Adenosin trifosfato (ATP)
Es una molcula utilizada por todos los
organismos vivos para proporcionar energa
en las reacciones qumicas.
Tambin es el precursor de una serie de
coenzimas esenciales como el NAD+ o la
coenzima A.
a.- Fuente de energia (hidrlisis ATP)
b.- Sealizacion extracelular
c.- Sealizacion intracelular
d.- Sintesis dexosirribonnucleotidos
Nicotin adenina dinucletido (NADH)
La dinucletido de nicotinamida adenina presenta dos estados:
NAD
+
en su forma oxidada
NADH en su forma reducida
es una coenzima que contiene la vitamina B3 y cuya funcin principal es las
reacciones REDOX metablicas
El NADP
+
es la nicotinamida adenn dinucletido fosfato, siendo la NADPH
su forma reducida; su mecanismo de accin es similar al descrito para el
NAD
+
.
Cofactor
Un cofactor es un componente no proteico, termoestable y de bajo
peso molecular, necesario para la accin de una enzima. El cofactor se
une a una estructura proteica denominada apoenzima, y a este
complejo se le denomina holoenzima.
Clasificacin
Orgnicos
Grupo
prosttico
Coenzimas
Inorgnicos
Iones
metlicos
Coenzima
Los coenzimas son cofactores orgnicos no proteicos,
termoestables, que unidos a una apoenzima constituyen la
holoenzima o forma catalticamente activa de la enzima.
Tienen en general baja masa molecular (al menos comparada
con la apoenzima) y son claves en el mecanismo de catlisis, por
ejemplo, aceptando o donando electrones o grupos funcionales,
que transportan de un enzima a otro.
Las coenzimas se consumen y se reciclan continuamente en el
metabolismo
Holoenzima = Apoenzima + Coenzima
Parte NO proteica Parte proteica
Principales Coenzimas
Tipo Definicin
FAD (flavn-adenn dinucletido), transferencia de
electrones y protones.
FMN (Flavn mononucletido), transferencia de
electrones y protones.
NAD+ (nicotn-adenn dinucletido), transferencia de
electrones y protones.
NADP+ (nicotn-adenn dinucletido fosfato), transferencia
de electrones y protones.
Co- B12 transferencia de grupos metilo o hidrgenos entre
molculas.
Grupo prosttico
Un grupo prosttico es el componente no aminoacdico que forma
parte de la estructura de algunas protenas y que se halla fuertemente
unido al resto de la molcula. Las protenas con grupo prosttico
reciben el nombre de heteroprotenas (o protenas conjugadas).
El grupo prosttico se enlaza de
forma covalente a la estructura
protica y puede ser un lpido,
carbohidrato, grupo fosfato, hemo
o in metlico de hierro, zinc,
calcio, molibdeno o cobre.
Esquema Apoenzima-Cofactor
Apoenzima Cofactor
Ciclo de Hexosa Monofosfato
Proporciona Nicotinamida-Adenina Dinucleotido fosfato (NADPH) y
glutatin para reducir oxidantes celulares. Aproximadamente 5% de la
glucosa celular ingresa a la va oxidativa Hexosa Monofosfato (HMP)
un sistema auxiliar para producir sustancias reductoras.
El glutatin reducido protege a la clula contra cualquier lesin
oxidante permanente. Los oxidantes dentro de la clula oxidan los
grupos sulfhidrilo (SH) de la hemoglobina, a menos que los
oxidantes sean reducidos por el glutatin reducido.
Existe un proceso de reduccin que oxida al glutation GSSG, el
cual a su vez es reducido nuevamente a GSH mediante valores
adecuados de NADPH. El eritrocito normalmente mantiene una alta
proporcin NADPHNADP+.
Glucosa 6 fosato deshidrogenasa
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD) es la primera enzima de la va
pentosa fosfato y la principal fuente
intracelular de nicotin adenina
dinucletido fosfato reducido (NADPH).
Se encuentra en el citoplasma de
todas las clulas de los mamferos
Reacciones
acopladas
Funcin G6PDH
El eritrocito es una clula transportadora de oxgeno por excelencia, sus
mecanismos de defensa frente al estrs oxidativo hacen parte del
mantenimiento de ste en circulacin.
Estos mecanismos de defensa dependen en gran parte del suministro
metablico de la forma reducida de NADP (NADPH
+
H
+
).
Reaccin oxidativa irreversible
Relacin glucolisis anaerobia- pentosas
Glutatin (antioxidante)
Mediante la produccin del NADPH los eritrocitos reducen el glutatin
oxidado a glutatin reducido proceso catalizado por la enzima glutatin
reductasa
A su vez el glutatin reducido retira
el perxido de hidrgeno, H
2
O
2
del
eritrocito en una reaccin catalizada
por la glutatin peroxidasa.
Esta reaccin es importante,
porque el H
2
O
2
puede disminuir la
esperanza de vida de los eritrocitos
al incrementar la velocidad de la
oxidacin de la hemoglobina a
metahemoglobina
Estructura GSSG-GSH
Hemoglobina reductasa
Protege a la hemoglobina de la oxidacin va la NADH y
metahemoglobina reductasa. Se trata de una va alterna a la va Embden
Meyerhof, esencial para mantener al hierro hem en el estado reducido
Fe
++
(en estado Fe
+++
se conoce como metahemoglobina)
Sin este sistema, el 2 % de la metahemoglobina formada todos los
das, al cabo del tiempo se eleva a 20 a 40% limitando gravemente la
capacidad de transportadora de oxigeno en la sangre.
Ciclo Rapaport-Luebering
El 2,3 difosfoglicerato (DPG) el cual facilita la liberacin de
oxigeno a los tejidos. Este ciclo es parte de la va Embden Meyerhof
y tiene por finalidad evitar la formacin de 3fosfoglicerato y ATP.
El incremento en la concentracin de difosfoglicerato facilita la
liberacin de oxigeno a los tejidos mediante la disminucin en la
afinidad de la hemoglobina para el oxigeno.
Efectos
Electrolitos
estables
Hb-ox GSSH
Membrana
operativa
Resumen metabolismo
Ausencia de Ciclo de Krebs
Ausencia de ncleo y ribosomas
Ausencia de sntesis de protenas
No se produce renovacin
del stock de enzimas
Gliclisis
anaerobia
Agotamiento progresivo de enzimas
que limitan la sobrevida del GR
Ausencia de mitocondrias
Metabolismo reducido
Utilizacin glucosa eritrocitaria (I)
Utilizacin glucosa eritrocitaria (II)
Funciones Embden-Meyerhof-Pentosas
Produccin de intermediarios de la gliclisis anaerobia
Estructura Funciones

ATP
Inicia y mantiene la gliclisis anaerobia
Sntesis de GSH
Activacin de ribosa -5P (PRPP)
Integridad y plasticidad de la membrana
Mantenimiento de bomba cationes ATPasa
2-3 DPG Modulacin de la curva de disociacin de oxiHb
NADH
Interviene en la reduccin de piruvato a lactato
Reduccin de MetaHb