You are on page 1of 28

Universidade Federal de Alfenas UNIFAL-MG

Faculdade de Cincias Farmacuticas


QUMICA FARMACUTICA II

HIPNOANALGSICOS
(Analgsicos Opiides)

Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
morfina
PIO ltex de cpsulas imaturas de Papaver somniferum
Morfina
Codeina
Papaverina

Opiceos : analgsicos estruturalmente relacionados morfina
Opiides: compostos sintticos, semi-sintticos, naturais ou
endgenos que interagem com receptores opiides no SNC
Kerly, 2010
Philippus Aureolus Theophrastus
Bombastus von Hohenheim
Paracelso (1490-1541)
ludano

preparado hidroalcolico
de pio em p
com propriedades
analgsicas
Friedrich Wilhelm Sertrner
(1783-1841)
1803 isolamento da morfina:
atividade analgsica
alcalide cristalino, branco
e amargo
MORFEU
deus grego dos sonhos
1833 qumicos da
Macfarlane-Smith
(Edimburgo-Esccia)

isolamento e purificao
de morfina em escala comercial
1853 seringa hipodrmica

uso injetvel da morfina
Kerly, 2010
1925 proposio da estrutura
qumica da morfina
Sir Robert Robinson
(1886-1975)
Universidade de Oxford
Prmio Nobel em Qumica
em 1947 investigao de
produtos naturais de
importncia biolgica,
especialmente alcalides
1881 identificao de grupos
funcionais da morfina
1952 sntese total da morfina
morfina
1968 validao por cristalografia de raios-X
da estrutura proposta por Robinson
Kerly, 2010
1970s receptores na membrana
das clulas nervosas que interagiam
com opiides

morfina e derivados opiides
sintticos no eram os ligantes
naturais dos receptores
1975 isolamento de compostos
endgenos com atividade
opiide
encefalinas kaphale da cabea
Tyr
Gly Gly Phe
R
Leu-encefalina
Met-encefalina
R =
Kerly, 2010
Identificao de outros opiides endgenos
-endorfina
dinorfinas
endomorfinas (tetrapeptdios)
Met-encefalina
Leu-encefalina
-endorfina

dinorfina
1-17

dinorfina
1-8

dinorfina
1-13

-neoendorfina
-neoendorfina
nociceptina (1995)
-Met
-Leu
-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser
10
-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn
20
-Ala-
Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH
31

-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
-Leu-Arg-Arg-Ile
-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys
-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
= Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln
R =
1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH
2
2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH
2
R
Tyr
Gly Gly Phe
Kerly, 2010
Receptor
e ligante natural
Efeitos Agonistas

endomorfina 1 e 2, -endorfina
Analgesia
Euforia
Reduo motilidade TGI
Imunossupresso
Depresso respiratria
Emese
Tolerncia
Dependncia fsica

Dinorfinas e -endorfina
Analgesia
Sedao
Miose
Diurese
Disforia

Encefalinas e -endorfina
Analgesia
Estimulao imunolgica
Depresso respiratria
RECEPTORES OPIDES
Kerly, 2010
poro tiramnica
SEMELHANAS ESTRUTURAIS
morfina
meperidina
metadona
encefalinas
Kerly, 2010
ESTRUTURA DA MORFINA OPIIDE EXGENO
morfina 3D
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
A
D
B
E
C
carter bsico
morfina
forma de T
configurao absoluta
5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)
ismero natural ( ) ou
levorrotatrio
ismero (+ ) sinttico
e sem atividade analgsica
Kerly, 2010
2
+
-
ligao inica
ligao H
interaes de
van der Waals
e hidrofbicas
RECEPTOR
OPIIDE
GRUPO PROTONVEL
ANEL AROMTICO
tringulo
farmacofrico
forma T
GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAO DE HIDROGNIO
Receptor hipottico
e
farmacforo
( )-morfina
FARMACODINMICA
morfina protonada
(forma ionizada da base):
interao com receptor
FARMACOCINTICA
( )-morfina
morfina neutra ou base livre
(forma no-ionizada):
Acesso ao SNC via BHE
Base fraca
Kerly, 2010
PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO
A MORFINA
DESENVOLVIMENTO DE ANLOGOS
DE MORFINA
O
HO
HO
N CH
3
H
H
O
HO
C
2
H
5
O
N CH
3
H
H
O
H
3
CO
HO
N CH
3
H
H
O
HO
O
N CH
3
H
H
O
O
O
O
N CH
3
H
H
O
O morfina
(ClogP 1,2)
codena
(ClogP 1,3)

diamorfina (herona)
(ClogP 1,6)

6-etilmorfina
6-acetilmorfina
R
7
8
diidromorfina
reduo de
insaturao
ainda bioativo!
*
* em relao morfina
6
7
8
14
3
R = H
oximorfona
2,5x morfina
R = CH
3
oxicodona
~ morfina
C
14-H por 14-OH
atividade analgsica
MUDANA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIO DE
NOVO GRUPO EM C-14
SUBSTITUIO NO NITROGNIO


o tamanho do substituinte
regula a potncia e atividade intrnseca
frente ao receptor
N-CH
3
propriedades agonistas troca por N-CH
2
CH=CH
2
antagonista em quase
todos os tipos de receptores
opiides
ANTAGONISTA
AGONISTA
H limites na extenso/natureza da
cadeia n-alqulica?
3 a 5 tomos
de carbonos
insaturao
pequenos anis
AGONISTAS X ANTAGONISTAS
regio extra de interao?

regio extra de interao?

Haveria stios extras de ligao
no receptor ?
regio extra de interao?

regio extra de interao?

regio de interao
dita antagonista
interao forte
equatorial
regio de interao
dita agonista
interao fraca
axial
Interaes de N-alilmorfinas
atividade mais voltada a antagonista
AGONISTAS X ANTAGONISTAS
regio de interao
antagonista
regio de interao
agonista
axial
equatorial
Interaes de N-feniletilmorfina com stio hipottico
atividade mais voltada a agonista
regio de interao
antagonista
interao forte
equatorial
axial
regio de interao
agonista
impedimento
estrico
14 -hidroxila N substituinte em posio equatorial
Influncia do grupo 14-hidroxila
ANTAGONISTA PURO!
NALOXONA
Morfinanos
Resultantes da remoo do anel D da morfina
N
H
HO
CH
3
N
H
HO
N
H
HO
levorfanol
5x mais potente
levalorfan
antagonista
5x mais potente
que nalorfina
N-fenetilevorfanol
15x mais potente
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
O
N
CH
3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Benzomorfanos (benzazocinas)
Resultantes da remoo dos anis C e D da morfina
H
3
C N
HO
CH
3
H
3
C N
HO
metazocina
mesma potncia
da morfina
fenazocina
4x mais potente
H
CH
3
CH
3
H
H
3
C N
HO
pentazocina
CH
3
H
O
N
CH
3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
4-Fenilpiperidinas
Resultantes da remoo dos anis B, C e D da morfina
N
CH
3
meperidina
O
O
N
O
O
CH
3
=
N
N
Ph
O
MeO
S
N
N
Ph
O
MeO
N
EtN N
N
N
N
Ph
O
MeO
O
O
MeO O
sufentanil alfenta remifentanil
N
fentanil
N O
a
a nila a
O
N
CH
3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Difenilpropilaminas
Resultante da remoo dos anis B, C, D e E da morfina






Ph N(CH
3
)
2
metadona
O
O
=
H
CH
3
N(CH
3
)
2
O
Ph Ph
CH
3
H
O
N
CH
3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
levopropoxifeno