CITOQUINAS

UNIVERSIDAD DE SANTANDER
MEDICINA VETERINARIA
INMUNOLOGIA Y VIROLOGIA VETERINARIA
JOHN JAIRO URIBE GONZALEZ
GENERALIDADES
Las citocinas o interleucinas son protenas de bajo peso
molecular esenciales para comunicacin intercelular,
son producidas por varios tipos celulares (inmunes y no
inmunes).
Diferenciacin y maduracin celular, inflamacin
y respuesta inmune local y sistmica, reparacin
tisular, hematopoyesis y apoptosis.
Se encargan de mediar las interacciones entre las
clulas involucradas tanto en la respuesta inmune
innata como adquirida.
GENERALIDADES
Son producidas fundamentalmente por linfocitos T
(colaboradores TH) y los macrfagos activados, aunque
tambin pueden ser producidas por leucocitos PMN,
macrfagos, NK, clulas endoteliales, clulas epiteliales,
adipocitos y fibroblastos.
Linfocitos (linfocinas)
Monocitos (monocinas)
Adipoquinas (adipocitos)
Clulas hematopoyticas (interleucinas).
Su accin fundamental es en la regulacin del mecanismo de
la inflamacin.
pro-inflamatorias
anti-inflamatorias
GENERALIDADES
CITOCINA ACCION FUNCION
IL 1 Pro inflamatoria
Pirgeno, activacin de linfocitos T.
IL 2 Antiinflamatoria
Factores de crecimiento de las clulas T,
induciendo proliferacin de los tipos de
subpoblaciones linfocitarias. Sntesis de
interfern
IL 4 Antiinflamatoria
Bloquea sntesis de citocinas.
IL 6 Pro inflamatoria
Pirgeno, sntesis de inmunoglobulinas
IL 8 Pro inflamatoria
Factor quimio tctico, activador de neutrfilos.
PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS
Se unen a receptores especficos de la membrana de las
clulas donde van a ejercer su funcin, transduccin
intracelular.
La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria).
Pleiotropa.
Redundancia.
Sinergismo.
Antagonismo.
Segn la accin de las citoquinas se puede clasificar en:
Autocrina
Paracrina
Endocrina

TIPOS DE RESPUESTA POR ACCION DE
CITOQUINAS.
Actan como mensajeros intracelulares.
Activacin de los macrfagos y otros fagocitos.
Activacin de las clulas NK.
Activacin de los eosinfilos, induccin de la sntesis de protenas de
fase aguda en el hgado
Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a
clulas plasmticas secretoras de anticuerpos.
Intervencin en la respuesta celular especfica.
Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica.
Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea.
Reparacin tisular.

TIPOS DE RESPUESTA POR ACCION DE
CITOQUINAS.
Las citoquinas siendo inespecficas respecto del antgeno,
pueden ejercer acciones de modo especfico.
Regulacin muy fina de los receptores de cada citoquina.
Requerimientos de contactos estrechos clula a clula.
Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos.

RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS
Existen diferentes clases de receptores de membrana para
citoquinas, pero se pueden agrupar en seis familias:
Receptores de las inmunoglobulinas: que poseen varios
dominios extracelulares de tipo Ig. IL 1, IL 1 B, IL 16.
Receptores de factores de crecimiento hemopoyticos o
CLASE I: Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y
gamma. IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF
(factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-
CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos).

Familia de receptores de interferones o familia de clase II:
tienen receptores alfa y beta. interfern (IFN- y ) y el IFN-
.

RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS
Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: TNF- ,
TNF- ,
Familia de receptores de quimioquinas: son protenas IL-8.
PAF ( Factor activador de plaquetas) Receptores de factores de
crecimiento transformante (TGF): TGF y TGF .


MECANISMOS DE REGULACION DE
CITOQUINAS
La actividad biolgica de las citoquinas est regulada
fisiolgicamente por dos tipos de antagonistas:
Bloqueo del receptor al unirse a ste
Inhiben la accin de la citoquina al unirse a sta.
El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la
unin de IL-1a o IL-1b . Desempea un papel en la
regulacin de la intensidad de la respuesta inflamatoria.
Versiones solubles de los respectivos receptores .La rotura
enzimtica de la porcin extracelular libera un fragmento
soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.
Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-
2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.

MECANISMOS DE REGULACION DE LAS
CITOQUINAS.
sIL-2R (versin soluble del receptor de la interleuquina 2),
que se libera durante la activacin crnica de los linfocitos T.
Este inhibidor se usa de hecho en clnica como un marcador
de la existencia de activacin crnica (enfermedades
autoinmunes, rechazo de injertos).

Algunos virus han evolucionado (como parte de sus
mecanismos de evasin del sistema defensivo del
hospedador) para producir protenas que se unen e inactivan
a las citoquinas.
MECANISMOS DE REGULACION DE LAS
CITOQUINAS.
Las clulas TH1: producen IL-2, IFN- y TNF-.
Son responsables de funciones de inmunidad celular
(activacin de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo
retardado), destinadas a responder a parsitos intracelulares
(virus, protozoos, algunas bacterias).

Las clulas TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actan
como colaboradoras en la activacin de las clulas B, y son
ms apropiadas para responder a bacterias extracelulares y
a helmintos. Tambin estn implicadas en reacciones
alrgicas (ya que la IL-4 activa la produccin de IgE y la IL-5
activa a los eosinfilos).
MECANISMOS DE REGULACION DE LAS
CITOQUINAS.
El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferacin de
las TH2.
La IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secrecin de IL-2 e
IFN-gama por parte de las TH1.
Esta inhibicin en realidad no es directa: la IL-10 produce un
descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las clulas
presentadoras de antgeno, que por lo tanto ya no pueden
ejercer bien su papel de activar a las TH1.
Adems, las TH2 inhiben por sus citoquinas la produccin en
macrfagos del xido ntrico (NO) y otros bactericidas, as
como la secrecin por estos macrfagos de IL-1, IL-6, IL-8 y
otras citoquinas
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
Es un mediador de la inflamacin local, vital para mantener
localizadas las infecciones.
La liberacin de TNF- produce activacin local del endotelio
vascular, liberacin de xido nitroso con vasodilatacin y
aumento de la permeabilidad vascular. Esto lleva al
reclutamiento de las clulas inflamatorias, inmunoglobulinas y
complemento, provocando la activacin de los linfocitos T y B.
Aumenta la activacin y adhesin plaquetaria y,
probablemente, la oclusin vascular sea la causa de la
necrosis tumoral, de donde proviene el nombre.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
Receptores celulares que se hallan en neutrfilos, clulas
endoteliales y fibroblastos. Adems estos receptores se
encuentran en estado solubles en el suero y en el lquido
sinovial.
Aunque localmente los efectos del TNF- son benficos,
sistemticamente son desastrosos llevando a sndromes
como el shock sptico y la coagulacin diseminada.
Aumenta la liberacin de prostaglandinas por clulas hipotalmicas que
producen fiebre.
Disminuye el apetito e inhibe la sntesis de lipoproteinlipasas, ocasionando
caquexia.
Artritis reumatoidea.
Disminuye la contractilidad muscular (flacidez y cardiaca presin arterial.
Aumenta factor tisular (activador coagulacin)e inhibe la trombomodudina
inhibidor de la coagulacin.
Trastornos metablicos ocasionando disminucin glicemia.





INTERLEUQUINA 1
Mediador de la respuesta inflamatoria.
Es producida por fagocitos mononucleares, queratinocitos
neutrfilos, clulas epiteliales, activados por productos
bacterianos LPS.
Mediador de la inflamacion, acta sobre clulas endoteliales
para aumentar la expresin de molculas que aumentan la
adhesin leucocitaria.
Penetra al torrente sanguneo tiene acciones endocrinas,
produce fiebre, induce la sntesis de protenas de fase aguda
por el hgado e inicia desgaste metablico que conduce a
caquexia.
No induce apoptosis y shock sptico.

QUIMIOQUINAS
Citoquinas de bajo peso molecular (8-11 kD) con funcin
quimiotctica y que tienen un papel crtico como iniciadoras y
promotoras de las reacciones inflamatorias, ya que regulan el
trfico y afluencia al sitio de la inflamacin de varios tipos
celulares leucocitarios: eosinfilos, linfocitos T y B, monocitos
y macrfagos, clulas dendrticas, neutrfilos, y determinan
un incremento de su adhesin a las clulas endoteliales.
Este conjunto de aproximadamente 40 protenas forma una
familia, porque todos sus miembros estn asociados
genticamente. Segn el nmero y la situacin de la
cistena.
QUIMIOQUINAS
Linfotaxina, Eotaxina, Fractalquina.
Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actan
principalmente sobre los neutrfilos.
Las quimiocinas beta (cromosoma 17): actan sobre los
monocitos. De las cuales se conocen MIP-1a, MIP-1b, MCP-
1, TCA3, RANTES.

Los receptores se han denominado con la letra R de receptor
y un nmero (CXCR-1, CXCR-2, etc.). Algunos receptores
fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son ms
selectivos. Estn ampliamente distribuidos en las clulas
hematopoyticas, fibroblastos, linfocitos T activados.

FUNCION QUIMIOQUINAS

Leucocitos circulantes al contacto con las quimioquinas se
unen al endotelio y aumentan su motilidad para abandonar
circulacin.
Reclutan clulas de defensa hacia el lugar de infeccin.
Regulan el trafico de linfocitos y otros linfocitos entre otros
rganos linfoides perifricos. Dirige la entrada de los
linfocitos B en los folculos linfoides.
Relacionadas con la formacin de rganos cerebro y corazn
(CXC R4).


INTERLEUQUINA 12
Mediador fundamental de la respuesta inmune innata
temprana contra microbios.
Produccin de INF por las clulas NK y T.
Critica en la iniciacin de una secuencia de respuesta de los
macrfagos, clulas T, NK en la erradicacin de microbios
intracelulares.
Los macrfagos producen IL12 en respuesta a microbios,
haciendo que las clulas T y NK produzcan INF que activa
los macrfagos para destruir los microbios fagocitados.
La fuente principal de IL12 son fagocitos mononucleares
activados y las clulas dendrticas.


INTERLEUQUINA 12
Aumenta las funciones citoliticas de las clulas T y NK.
Importante puente entre la inmunidad innata y adquirida:
Producida en las etapas tempranas de la respuesta innata
frente a microbios intracelulares, estimula la respuesta
adaptativa contra los microbios.
Utilizada en respuesta celulo mediadas en pacientes con
inmudeficiencias y cncer.

INTERFERON
El nombre hace referencia a un factor celular inducible que
interfiere con la capacidad de una amplia gama de virus para
infectar clulas. Los IFN poseen propiedades
inmunomoduladoras y Anti proliferativas y antivirales.
Segn sus caractersticas y la similitud de sus secuencias de
nucletidos los IFN se clasifican en tres grupos principales:
IFN , IFN e IFN .
Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes
estructurales y constituyen el tipo I o "tipo leucocitario y
fibroblstico. Cromosoma 9
El IFN es estructuralmente distinto a los dems y constituye
por s solo el tipo II ("tipo inmune"). Cromosoma 12.

INDUCTORES DE INTERFERON
Los virus son los ms potentes inductores de la expresin de
los genes de IFN.
El estmulo principal para su produccin parece ser la
formacin de RNA viral de doble cadena durante la
replicacin viral dentro de la clula.
Las infecciones por bacterias (intraclulares), micoplasmas y
protozoos.
IFN-: son los linfocitos B, los linfocitos natural killer (NK) y
los macrfagos.
IFN- : son los fibroblastos, las clulas epiteliales y los
macrfagos.
IFN-: son los linfocitos T, los macrfagos y las clulas NK
RECEPTORES Y MECANISMOS DE ACCION
Los IFN actan mediante la unin a receptores especficos
de la superficie celular. La mayora de las clulas poseen
receptores de alta afinidad.
IFN- e IFN- comparten el mismo receptor (receptor tipo I),
aunque con diferente afinidad.
El INF-gamma se une a un receptor diferente (receptor tipo
II).

FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
Estas citoquinas estimulan la diferenciacin de clulas
pluripotenciales y progenitoras mieloides hacia distintas
lneas celulares y aceleran su maduracin.
El factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF)
El factor estimulador de colonias de macrfagos (M-CSF)
El factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-
CSF)
Eritropoyetina.
Trombopoyetina.
GCSF: El factor estimulante de colonias de granulocitos y
monocitos (GM-CSF) pertenece a la familia de glicoprotenas
que modulan la hematopoyesis, controlan la sobrevida,
proliferacin, diferenciacin.
FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
La capacidad funcional de los leucocitos maduros, sus acciones
sobre las clulas fagocticas incluyen incremento en la sntesis
de citoquinas (IL-1, TNF alfa). Regula el trfico de los
leucocitos, respuesta inmune y homeostasis tisular.
Es una protena reguladora producida por linfocitos T,
monocitos, fibroblastos y clulas endoteliales.
Acta directa o sinergsticamente con otros factores de
crecimiento para la estimulacin eritroide, megacarioctica y de
clulas precursoras multipotenciales.
Por sus caractersticas, se est utilizando en la recuperacin
hematopoytica, tratamiento de enfermedades infecciosas,
adyuvante de vacunas.

FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
MG-CSF: Se libera en los monocitos, fibroblastos y clulas
endoteliales actuando sobre clulas progenitoras mieloides y de
neutrfilos. Su efecto es un estmulo de la proliferacin de los
precursores de neutrfilos y una aceleracin de su maduracin.

ERITROPOYETINA : Principal factor regulador de la produccin
eritroide. Glicoprotena producida a nivel renal y en menor medida
por hgado y macrfagos de mdula sea.
La Epo acta sobre clulas progenitoras eritroides,
megacariocticas y endoteliales.
Los niveles deficientes de produccin de Epo estn relacionadas
con ciertas formas de anemia.
Falla renal, infecciones crnicas, enfermedades autoinmunes,
artritis reumatoidea, SIDA, hipotiroidismo.
FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
IL-3, IL-6 y Trombopoyetina: Pueden tener efecto en las
necesidades de transfusin plaquetaria, particularmente en la
quimioterapia de rganos slidos, trasplante de mdula sea y
tratamiento de las leucemias.
tratamiento precoz, junto con antimicrobianos, de la infeccin en el
enfermo neutropnico, obteniendo una ms temprana recuperacin
de la neutropenia y una reduccin de los episodios febriles.