Castillo Lpez David Julin

Huerta guila Miguel Arturo

Plata Trejo lvaro Daniel
Rojas Santiago Miguel Angel
Vancini Gonzalo

Frmacos que se unen al receptor estrognico
donde simulan la actividad de los estrgenos
en ciertos tejidos, mientras inhiben su accin
en otros.
Qu son?


Cmo actan?





CLASIFICACIN

1. Derivados del trifeniletileno:
1 Generacin: tamoxifeno y citrato de clomifeno
2 Generacin: toremifeno, droloxifeno, idoxifeno

2. No esteroides:
2 Generacin: Raloxifeno
3 Generacin: EM-800, EM-652, arzoxifeno, ospemifeno
Ormeloxifeno, lasofoxifeno, pipendoxifeno y bazedoxifeno

3. Componentes esteroides: fulvestrant

4. FitoSERMs: genistena o Cimicifuga racemosa.

Antiestrognico.
Agonista parcial estrogenico no esteroideo

Sintetizado por primera vez en 1966
en Gran Bretaa
Empez como un anticonceptivo
Actividad anticancerosa y perfil
tolerable de dosificacin diaria a
tiempo prolongado
Preventivo en cncer de mama
Coadyuvante en etapa temprana



Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica
antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.


Absorcin, destino y
excrecin
4-Hidroxitamoxifen
N-
desmetiltamoxifen
4-Hidroxi-N-
Desmetiltamoxifen
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica
antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Se absorbe con facilidad a la va
oral (3-7 hrs y 4-6 sem)

Despus de la circulacin
enterohepatica, se excretan por
las heces glucuronidos y otros
metabolitos
La excrecin por orina es
mnima




Mecanismo de accin
Inhibidor competitivo de la unin del estradiol al
receptor de estrgeno
Receptores de estrgeno: ER y ER


Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica
antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.


Su accin se inicia con la unin al RE, lo cual permite la
dimerizacin del receptor, as como la unin del complejo
hormona- receptor al ER

El efecto antiestrognico se lleva a cabo a travs de la
inhibicin de la actividad del factor de transcripcin TAF-
2, pero no del TAF-1, el cual se mantiene activo
AF2a, el cual puede funcionar cuando AF1 y AF2 estn
inactivos.

Adems de esto, y para hacer ms complejo este
mecanismo, hay evidencias que sugieren que los
antiestrgenos se unen de manera diferente a los TAF,
dependiendo de la concentracin del frmaco, siendo
TAF-2 el de mayor afinidad.
efecto antiestrognico parcial del Tamoxifn, cuya accin
a bajas concentraciones bloqueo de TAF-2,
concentraciones altas inhibe totalmente la accin del RE,
bloqueando tanto TAF-1 como TAF-2.
Arturo Barrn-Gonzlez, M en C,(1) Joel Arias-Martnez, M en C,(1) Ivone Castro-Romero, Dra en
C.Antiestrgenos: mecanismo de accin y aplicaciones clnicas
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342001000600010

Salud Pblica Mx 2001; Vol. 43(6):577-584

Tamoxifeno
Transcripcin
TAF-1
ACTIVA
TAF-2
INHIBE
AGONISTA
ANTAGONISTA
POR SI MISMO ESTROGENO
Estradiol
rgano blanco
Jos R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatologa, diagnstico, prevencin y tratamiento pag. 353

ANTIESTROGENICO FUERTE
Duplica o triplica la cantidad de
estradiol plasmtico, elevando la
progesterona, no modifica las
gonadotropinas y disminuye prolactina
ANTIESTROGENICO DEBIL
Sin modificacin en la concentracin de
estradiol, y una inhibicin de la
secrecin de gonadotrofinas
Jos R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatologa, diagnstico, prevencin y tratamiento pag. 353

Usos teraputicos
Endocrino de mujeres con cncer metastsico de
mama positivo a ER
Premenopausia con tumores positivos a ER

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica
antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Tamoxifeno
Anlogo de
Gnrh
concentraciones
altas en el eje
hipotlamo -
hipfisis

Toxicidad clnica
Sntomas vasomotores (bochornos)
Atrofia del revestimiento vaginal
Perdida de pelo
Nausea
Vomito
Irregularidad menstrual
Hemorragia
Exudados vaginales
Prurito vulvar
Dermatitis

25%
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica
antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.


Aumenta 2-3 veces la incidencia de cncer
endometrial (posmenopusicas de edad
avanzada con 20mg/da durante >2 aos)
Aumenta el riesgo de fenmenos
tromboemblicos (procedimientos quirrgicos
y edad)
Depsitos en retina, disminucin de agudeza
visual, cataratas
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica
antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.


Puede retardar osteoporosis
Disminuye colesterol srico total
Disminuye LDL
Aumenta apolipoproteina A-1
disminucin riesgo de infarto
la estimulacin de la sntesis de receptores de
progesterona
Disminucin de la antitrombina III
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la
Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica
antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.


Nolvadex EU 10mg 2/da
20- 40 mg va oral / da
Toxicidad mnima
Sntomas menopusicos presentes
1/3 retencin de lquidos


Schorge, Hoffman, Williams Ginecologa capitulo 27, principios de quimioterapia,
pag.597

Cncer de mama:

20-40 mg/da
Reduccin de la incidencia del cncer de mama:
20 mg diarios
Infertilidad anovulatoria:
excluir la posibilidad de embarazo
ciclos menstruales regulares pero anovulatorios, el tratamiento
inicial consiste de dosis diarias de 20 mg administradas en el 2,3,4,5
das del ciclo menstrual.
Si la temperatura basal no es satisfactoria o se presenta poco moco
cervical pre-ovulatorio, indica falla en el tratamiento inicial, por lo
cual, pueden administrarse tratamientos posteriores durante los
siguientes ciclos menstruales, incrementando la dosis a 40 mg y
despus a 80 mg diariamente.
ciclos menstruales irregulares: el tratamiento puede ser iniciado
cualquier da. Si no hay signos de ovulacin, se deber reiniciar el
tratamiento 45 das despus con un incremento en la dosis como se
describi antes. Si el paciente responde menstruando, se deber
iniciar el tratamiento en el segundo da de cada ciclo.
http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm

Cncer endometrial:

Adultos : El rango de dosis es de 20-40 mg/da,
administrada como dosis nica una vez al da o
como dosis dividida, dos veces por da.

http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas de 10 mg.
Caja con 15 tabletas de 20 mg.
Caja con 20 tabletas de 20 mg.

http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm#3430

RALOXIFENO
Cada tableta contiene:
Clorhidrato de raloxifeno 60 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cajas con 14 y 28 tabletas.

El raloxifeno est indicado en la prevencin y el
tratamiento de la osteoporosis en mujeres post-
menopusicas.

Tienen actividad antiestrognica en el tero, as
como en la mama, y al mismo tiempo ejercen
efectos agonistas en determinados tejidos diana
(hueso y lpidos)


Efectos biolgicos
Esqueleto
Reduccion de Fx vertebrales
(-) Fx de cadera y mueca
Incremento de la densidad osea vs placebo
Suprecion de resorcion osea

Lipidos
Disminucion de LDL
Sin alteracion de HDL

MORE
3x tromboembolias venosas
Reduccion 80% incidencia de Ca mama RE(+)

CORE (7705 mujeres)
Reduccion de Ca mama sin diferencia en dosis

STAR
Raloxifeno=tamoxifeno para Ca mama
Raloxifeno aumento en TV y reduccion de Ca uterino

RUTH (>10 000 mujeres)
Aumento de mortalidad por ictus
Reduccion de 40% episodios coronarios <60 aos


Contraindicaciones
Mujeres con posibilidad de embarazo
Antecedentes tromboemblicos (TVP, TEP y TVR)
Hipersensibilidad

Reacciones secundarias
Trastorno vasomotores
Tromboembolismos venosos
Riesgo de eventos coronarios
Edema, litiasis vesicular, tromboflebitis


SERMs 3 G.
osteoporosis
posmenopausica
Raloxifeno
Agonista
Hueso, Lpidos
Antagonista
Mama,
endometrio
Aumento riesgo
de trombosis.
No cardiaco ni
aterosclertico
20mg efectivo en mujeres
postmenopausicas

Afinidad
RE y RE

Inhibidor
competitivo
del estradiol
efecto antagonista
en presencia de
altos niveles de
estradiol,
viceversa

Efecto en endometrio
Medicin de efecto
estrognico. Peso
hmedo de tero.
Dosis 0.5mg/kg.
Nula estimulacin.
>35%
Dosis 5mg/kg.
Efecto antagonista.
No diferencias
significativas de peso
Grosor endometrial
estaba inversamente
relacionado con la
dosis
40 mg/da es bien
tolerado y no
estimula el
endometrio

Efectos en endometrio


Efectos sobre la mama
No
promueve la
proliferacin
de la lnea
celular MCF-
7
Inhibicin
es
dependiente
de la dosis
Antagonista
en este tejido
Efecto
similar al
Raloxifeno

Efectos sobre la mama
Incidencia significativamente menor de enfermedad
fibroqustica de la mama con bazedoxifeno en
comparacin con raloxifeno 60 mg.

Densidad
mamogrfica
tamoxifeno y
raloxifeno no
afectan a la
densidad
mamogrfica
reflejar efectos
acumulativos
de los
estrgenos
factores de
riesgo
conocidos para
el cncer de
mama

Densidad mamogrfica
La valoracin retrospectiva de los mamogramas mostr
que el tratamiento con bazedoxifeno 20 y 40 mg durante
2 aos no afect a los cambios relacionados con la edad
en la densidad mamaria valorado por mamografa
digital.

Efectos en otros tejidos
En los dos estudios Fase III, bazedoxifeno mostr
efectos favorables en el metabolismo de los lpidos
en las mujeres postmenopusicas,





Efectos sobre otros tejidos
No se han mostrado efectos adversos sobre el ovario en
ninguno de los dos ensayos clnicos que valor los
efectos de bazedoxifeno 10, 20, 40 mg, en el volumen
ovrico, nmero o tamao de quistes de ovario, o la
incidencia de cncer de ovario durante 24 meses.


Efectos sobre otros tejidos
No se han evidenciado otros efectos adversos
ginecolgicos, incluyendo las neoplasias del cuello
uterino, crecimiento de fibromas uterinos, hemorragia
uterina y sangrado vaginal.


Reacciones adversas
Muy frecuentes
( 10%)
Sofocos
Espasmos
musculares
Frecuentes (1-
10%)
Hipersensibilidad
Somnolencia
Sequedad de boca
Urticaria
Edema perifrico
Elevacin de
triglicridos ALT
y AST
Poco
frecuentes (o.1-
1%)
TVP, TVS, TEP
Raras (0.01-
0.1%)
Trombosis de
vena retiniana

Contraindicaciones
Hipersensibilidad
lactosa
Antecedentes de eventos
tromboemblicos
Slo para mujeres postmenopusicas
Pacientes con signos y sntomas de
cncer de endometrio

Perspectivas futuras
Complejo estrognico tejido-selectivo (tissue selective estrogen complex TSEC)

SERM + uno o ms estrgenos

Objetivo:
balance ptimo de la actividad agonista/antagonista del receptor de estrgenos
para el tratamiento de los sntomas menopusicos y la prevencin de la
prdida de masa sea, proteccin endometrial y mamaria

El primer TSEC en desarrollo clnico asocia bazedoxifeno con estrgenos
conjugados (CEE).

En estudios clnicos fase III, bazedoxifeno 20 y 40 mg, cada uno con CEE 0,45
0,625 mg, han demostrado :
Aumento de la densidad mineral sea (DMO)
Mejora de los sntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal,
garantizar la seguridad endometrial en mujeres postmenopusicas.

Arzoxifeno
Agonista-antagonista estrognico similar al
raloxifeno
Estudio para tratamiento del cncer de mama.
Estudios preclnicos:
No es agonista estrognico en el hueso y sobre los
lpidos
Antagonista estrognico en el tejido endometrial y
mamario.
Efectivo como el tamoxifeno
Pero carece del riesgo de estimulacin endometrial y
quiz del de trombosis venosa.

331 mujeres posmenopusicas tratadas con
arzoxifeno, 20 mg/da, o con placebo
Densidad sea fue ligeramente mayor en la
columna y la cadera en el grupo tratado
Tres pacientes del grupo que recibi placebo y
ninguna del grupo tratado sufrieron cncer de
mama.
9354 mujeres posmenopusicas con
tratamiento
Aumento de los episodios de tromboembolia
venosa
Alteraciones endometriales y sofocos
Ausencia de disminucin de las fracturas no
vertebrales
Finaliz el programa de prevencin y tratamiento de la
osteoporosis.

Ospernifeno
Agonista-antagonista estrognico, igual
de eficaz que el raloxifeno
Dosis de 90 mg/da,
Inhibicin del recambio seo y evita la
estimulacin endometrial y mamaria
60mg/dia
tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal
Inhibicin de la aparicin de cncer de
mama en modelos murinos


Frmacos en Desarrollo
Agonistas/antagonistas selectivos estrognicos
probados para Ca de Mama
Prevencin y tratamiento de la osteoporosis
Droloxifeno
Lasofoxifeno
Ormeloxifeno
Lasofoxifeno administrado a mujeres
posmenopusicas con osteoporosis indic una
reduccion tanto de las fracturas vertebrales como de
las no vertebrales con una dosis de 0,5 mg/dia
Tratamiento se asoci a un aumento doble en la
aparicin de trombosis venosa, sofocos y calambres en
las piernas.