15º-Agentes Antibacterianos B

AGENTES ANTIBACTERIANOS
• CEFALOSPORINAS
• As cefalosporinas são substâncias antibacterianas
do grupo β -lactâmico. A primeira a ser obtida foi a
cefalosporina C em 1940, a partir do fungo
Acremonium chrysogenium, das águas residuais
da ilha da Sardenha.
HO O
O
H3C
O N
C O
O
S
Núcleo das cefalosporinasN R
• As cefalosporinas têm uma estrutura β -
lactâmica, derivada do metabolismo dos
aminoácidos cisteína e valina, tal como as
penicilinas.
• A cefalosporina C não é particularmente potente
mas tem uma acção directa sobre bactérias
Gram positivas e Gram negativas e é mais
resistente à acção dos ácidos e das β -
lactamases. Causa alergias.
• Foi considerada um protótipo ou cabeça de
série para a obtenção de antibióticos de largo
espectro.
• SAR DAS CEFALOSPORINAS
• A relação estrutura-actividade das cefalosporinas
permitiu chegar às seguintes conclusões:
• 1º anel β -lactâmico é essencial
• 2º O ácido carboxílico livre é essencial
• 3º O sistema bicíclico é importante
• 4º O grupo acilamino é essencial
• 5º O enxofre não é essencial
• 6º A estereoquímica do grupo acilo em relação ao
bicíclo é importante
• As cefalosporinas apresentam um número

limitado de locais que podem ser
modificados mas tem um número maior
de possibilidades do que as penicilinas.
• A-Variação da cadeia lateral 7-acilamino
• B-Variação da cadeia lateral 3-
acetoximetilo
• C-Substituições no C7
• ANÁLOGOS EM C7
• Contrariamente ao que sucede com as penicilinas verificou-
se que não se podiam obter análogos por fermentação, por
processo semi-sintético a partir de 7-ACA (ácido 7-
aminocefaslorínico) ou por hidrólise da cefalosporina C.
• O método usado implica uma activação do núcleo lactâmico,
por meio da introdução de uma dupla ligação na cadeia
lateral acilamino.
H H
H H H
R N
1
S O PCl5 R N 1
2
S O
O
7 2
3 7
• A síntese de cefalosporinas 3-metiladas faz-se
por método sintético a partir de penicilinas. Este
processo envolve a oxidação do enxofre, por
meio do PTSA (ácido p-toluenosulfónico)
O OH H
S CH3 + SH + SH
H2O2 CH3 Tolueno CH
PTSA
N N N
CH3 CH3 CH
CO2CH3 CO2CH3 CO2CH 3

• Em seguida dá-se a expansão do núcleo tiazolidínico a dihidrotiazínico.
OH H OH
H+
+S +S +S H2O
CH2
N N N
CH3 CH3 CH 3
CO2CH3 CO2CH 3 CO2CH 3
H H
H 2O +
+S S H S
OH
N N N
CH3 CH 3 CH
• O mecanismo desta reacção implica um ataque
nucleofílico ao elemento P do pentacloreto de
fósforo, com elevada densidade de carga
positiva, pelo oxigénio do grupo carbonilo
(-)
H H H H Cl
R N R N R N H
R N H
7 7 7
O O O
7
Cl
6 6 6
PCl 4 O Cl 4P O Cl3P
6
O
O
Cl (-)
Cl
• O iminocloro formado por tratamento com alcool
forma um imino-éter.
H H H H
R N
1
S R N
1
2 O ROH S 2 O
O C
7
O C
7
Cl N
3
OR 3
6 5 CH3 N CH3
O 4
O
6 5
4
• O imino-éter
O formado
OH é mais susceptível
O OH à
hidrólise permitindo a obtenção do 7-ACA.
R NH H S H 2N H H S
1 1
2 O H2O 2 O
OR
7
3 O C 7
O C
N
3
6 5 CH3 6 N
5 CH3
O 4
O 4
• O 7-ACA pode sofrer posteriores acilações por
meio de diferentes cloretos de acilo.
H2N H H S1 O
R2 HN H H S
1
2 O 2 O
7
O R2 Cl 7
O
N5
3
C O N
3
C
6 CH3 6 5 CH
O 4
O 4
O OH O OH
• As cefalosporinas de 1ª geração tinham baixa
Cef alosporinas
actividade biológica, comparando-as com as
penicilinas análogas mas tinham um espectro
mais alargado de utilização.
• A maioria tinha de ser injectada porque era pouco absorvível a nível de
membrana intestinal. Como continuavam a ser susceptíveis aos
processos de defesa das bactérias Gram negativas, a utilização de
substituintes que permitiam um escudo contra estas β -lactamases e
transpeptidases foi a melhor solução.
• A cefalotina foi a de 1ª geração mais usada, em substituição da
penicilina G, em bactérias Gram negativas e S. aureus, tendo a
vantagem de não produzir alergias. A desvantagem residia no grupo
acetiloxi, na posição 3, que era facilmente hidrolisado pelas esterases,
produzindo um composto muito menos activo.
H
N S
N OCH2CH3
S O O
CO 2H
• Para prolongar a vida das cefalosporinas
substituiu-se o grupo acetilo pelo piridinium
produzindo a cefaloridina, que forma um
zwiterião solúvel na água mas que continua a
ser fracamente absorvido na parede intestinal.
H
N S
+
N N
O
S O
CO2H
Cefaloridina
• A cefalexina tem um substituinte na posição 3
podendo ser utilizado por via oral. Ainda não se
conseguiu perceber porque é que o grupo metilo
tem tão grande influência no mecanismo de
absorção no intestino.
H2N H
H H
N S
N
O CH3
O
Cefalexina CO2H
• Uma outra cefalosporina de primeira geração é a
cefazolina que é usada como profiláctico para
prevenir infecções pós-operatórias de implantes.
H2N H
H H
N S
N
S
N N S
O CH3
O
HN N
N N
CO2H
Cefalozina
• CEFALOSPORINAS DE 2º GERAÇÃO
• I-Cefamicinas. H
OCH3
N S
• A cefamicina C foi HO2C
N
isolada da cultura do H 2N N C
Streptomyces H
O
O O
clavuligerus e foi a CO2H
O
primeira β -lactama Cefamicina

isolada de uma bactéria.
Uma modificação na H
OCH3
cadeia lateral origina N S
cefoxitina que apresenta NH2
boa estabilidade frente S N C
O
às esterases. O O
O
CO2H
Cefoxitina
• II-Oximinocefalosporinas
• As oximinocefalosporinas apresentam uma maior estabilidade
contra as β -lactamases produzidas por alguns microrganismos
como por exemplo o Haemophillus unfluenza e também contra as
esterases.
• Dentre este grupo temos a cefuroxima que apresenta um largo
espectro, substituindo as penicilinas nos casos de infecções
respiratórias com Haemophillus unfluenza, Moraxella catarrhalis e
algumas espécies de Staphylococcus pneumoniae. Tem o grande
inconveniente de não ser activa contra a Pseudomonas aeruginosa.
H3CO N
H
H
N S
Cefuroxima
NH2
O N C
O O
O
O
CO H
• CEFALOSPORINAS DE 3º
GERAÇÃO
• A substituição do núcleo do
furano na cadeia lateral das
oximinocefalosporinas
CO 2H
permite a penetração destas H 3C
pela membrana exterior das N
H 3C H
bactérias Gram negativas H
N S
aumentando a afinidade para
a enxima transpeptidase. N N
+
N
Dentre estes compostos S O
O
temos a Ceftazidima que é
usada para infecções NH 2
CO2-
hospitares mas não para Ceftazimida
organismos MRSA e não em
medicação de rotina.
• CEFALOSPORINAS DE 4º GERAÇÃO
• As cefepima e cefpiroma são oximino-
cefalosporinas de 4ª geração que são zwiteriões
que passam pela membrana exterior das
bactérias Gram negativas. A carga positiva na
posição 3 e negativa na posição 4 é que permite
esta possibilidade. Tens elevada afinidade para
as tranpeptidases e pouca afinidade para a β -
lactamases. Têm acção sobre a Pseudomonas
aeruginosa e algumas espécies de
enterobactérias.
• OUTROS ANTIBIÓTICOS β -LACTÂMICOS
• I-CARBAPENEMOS
• O primeiro antibiótico deste tipo, a tienamicina, foi isolado a partir do
Streptomyces cattleya em 1976, apresentando elevada actividade
contra bactérias Gram positivas e Gram negativas, incluindo
Pseudomonas aeruginosa, com baixa toxicidade e grande resistência
às β -lactamases.
• Apresentava dois grandes inconvenientes, pouca estabilidade
metabólica e nenhuma absorção no tracto gastro-intestinal
OH
Resistência H H
às R
β-lactamases 1
H 3C
6 5 2
S
N
4 3
O
CO2-
OH
• As Imipenem e H H
NH3+
meropenem são H 3C
análogos da tienamicina. N
S
São usadas para O

CO2-
Tienamicina
tratamento de estirpes OH
resistentes mas sofrem H H
NH-CH=NH
metabolização no H3C
S
organismo com produção N
O
de metabolitos tóxicos CO2-
Imipenem
para o rim
H
OH N =O
H C
H H
CH 3
N
H 3C
Meropenem S H 3C
N
O
• A adição de cilastatina, um inibidor da
dehidropeptidase, protege a imipenem da acção
da β -lactamase.
• Um outro fármaco a
ertapenem apresenta
estabilidade contra as
dehidropeptidases
H
OH N =O
CH3 C
Cilastatina H H
N
H
H3C
S
N
Ertapenem O
CO2-
-
CO
• II-Monobactamas
• As β -lactamas monocíclicas como as nocardicinas foram
isoladas de origens naturais. Apresentavam actividade
moderada “in vitro” contra bactérias Gram negativas entre
as quais a Pseudomonas aeruginosa.
OH
N
H
N H
O
N OH
O
O
H
CO2H
H 2N CO 2H
H Nocardicina A
• A actividade destas
substâncias não se H3C
compreende muito bem CO2H
H3C
porque se considerava que
a acção bactericida
O
dependia da existência de
um bicíclo, que nas N
nocardicinas não existe, H

N H
pensando inclusivé que N
actuam segundo outro H2N

mecanismo. A aztreoname S
O
N
é uma monolactama usada O SO 3-
intravenosamente em Aztreoname
doentes alérgicos às
penicilinas e
cefalosporinas.
• INIBIDORES DA β -LACTAMASE
I-ÁCIDO CLAVULÂNICO
• O ácido clavulânico foi isolado H
do Streptomyces clavuligerus 9
por Beechams em 1976. Tinha O OH
5 4
uma actividade antibiótica 6
3
8
1
muito fraca mas era um 7
N
poderoso inibidor irreversível 2
H
da maioria das β -lactamases. O
Utiliza-se em simultâneo com a H CO 2H
amoxicilina que é adicionada
em menor quantidade e Ácido clavulânico
apresenta um maior espectro.
• Muitos análogos foram criados como inibidores
de β -lactamases baseando-se nos conceitos:
• a) Anel lactâmico simples
• b) Éter enólico
• c) A dupla ligação do éter enólico com
configuração Z
• d) Nenhuma substituição em C6
• e) Estereoquímica ( R) nas posições 2 e 5
• f) Um grupo ácido carboxílico
• Análogos desta estrutura foram
estrictamente confinados à substituição do
OH em C9. O ácido clavulânico funciona
como um inibidor irreversível das β -
lactamases por meio da perda e ganho
de protões que podem envolver o
aminoácido histidina da enzima e que
produzem a ruptura do anel lactâmico e
posterior perda da cadeia lateral em C3.
Inibição irreversível das β -lactamas pelo ácido clavulânico

• II-Sulfona derivados do O
H
ácido clavulânico O
S CH3
• Os compostos sulbactam
e tazobactam foram
desenvolvidos como N
CH3
inibidores das β - O
lactamases. O tazobactam H CO 2H
Sulbactam
é usado conjuntamente
com a piperacilina por via H
O
O
intravenosa. S CH3
N
N
O
O
H C N N
-
• III ÁCIDOS OLIVÂNICOS
• Os ácido olivânicos
como o MM13902 são
substâncias isoladas do
CH3
Streptomyces olivaceus, H
H
H
N CH3
fortes inibidores de β - HO
O S O
lactamases, 1000 vezes O

S N
O O
mais efectivos que os O
ácidos clavulânicos mas OH
não têm estabilidade MM13902

química.
• FÁRMACOS QUE ACTUAM NA BIOSÍNTESE
DAS MEMBRANAS
• Para que se forme uma parede celular
bacteriana, o NAM liga-se a três aminoácidos e
depois ao dipeptido D-Ala-D-Ala. O NAM ligado
ao pentapetido liga-se a um transportador de
lípidos por meio de uma translocase e passa
para o exterior da membrana, onde o
transportador de lípidos actua como um local de
ancoragem onde o glicopeptido toma lugar para
que se dêm os passos seguintes.
• Formação da parede celular
• Nos passos seguintes dá-se a adição de NAG e
de uma cadeia de pentaglicina para formar a
estrutura de cada bloco de construção.
• A enzima transglucosidase cataliza a ligação do
bloco de construção do dissacarido à parede em
crescimento enquanto que o transportador
lipídico é libertado para se ligar a outra molécula
de NAM/pentapeptido. A inter-ligação entre as
várias cadeias da parede celular é então feita
por meio de uma transpeptidase.
• I-Cicloserina
• A D-cicloserina é um composto produzido pelo
Strepmyces garyphalus, que apresenta um
alargado espectro de actividade e actua
impedindo a formação do dipeptido D-Ala-D-Ala,
inibindo a L-alanina racemase. É uma
substância que mimetiza da D-alanina.
H
N HO
O
O
O
H3C
H H
NH2
NH
• II Bacitracina
• É um polipeptido complexo produzido pelo
Bacillus subtilis que se liga ao
transportador da cadeia lipídica impedindo
a formação da membrana. É usado
topicamente em infecções da pele.
• GLICOPEPTIDOS
• I Vancomicina
• A Vancomicina é um glicopeptido com um
estreito espectro de actividade, produzido
pelo Streptomyces orientalis, encontrado
no Bornéu e na Índia.
• Actualmente é usada contra bactérias
MRSA por via injectável ou oralmente
contra o Clostridium difficile.
• A vancomicina é biossinteticamente derivada de
um heptapeptido linear contendo cinco resíduos
aromáticos que formam entre si 3 ciclos interno
que são clorinados, hidroxilados e adicionados
de duas unidades de açúcar.
• A ciclização da molécula obriga o heptapeptido
a permanecer numa estrutura com uma
conformação fixa. Esta rigidez é aumentada
pela facto dos núcleos aromáticos não poderem
ser coplanares devido aos seus substituintes.
• Acção do complexo heptapeptido Vancomicina sobre o tripeptido L-
Lys-D-Ala-D-Ala
• A conformação fixa do heptapeptido
favorece a formação de cinco pontes de
hidrogénio entre a Vancomicina e a cauda
do pentapeptido dos blocos de construção
da membrana celular. A vancomicina
cobre a cauda do pentapeptido criando
uma campo estéreo que bloqueia o
acesso às enzimas transglucosidase e
transpeptidase.
• Dímero da Vancomicina
• Para cobrir as duas metades do pentapeptido a
vancomicina forma um dímero entre si por meio
de quatro pontes de hidrogénio.
• A resistência à vancomicina desenvolveu-se
lentamente e algumas estirpes de S. aureus
transformaram-se em bactérias VRSA
(Staphilococcus aureus vancomina resistentes),
o mesmo acontecendo a algumas estirpes de
Enterococcus (VRE).
• A resistência desenvolveu-se como resultado da
substituição do terminal de D-Alanina ter sido
substituido por Ácido D-Láctico.
• Substituição da alanina terminal por ácido láctico
e enfraquecimento da acção da vancomicina.
O
H CH3 O-
H
N
Bloco de construção N
da parede celular H O
H3C H
O
O
H CH3 O-
O
Bloco de construção N
da parede celular H O
• II Teicoplanina
• A teicoplanina é um membro do mesmo grupo
de glicopeptidos, obtido a partir de culturas do
microrganismo do solo Actinoplanes
teichomyceticus. A teicoplanina não dimeriza
mas as cadeias longas do antibiótico prendem-
no à parede exterior da membrana onde
interfere com a formação dos seus blocos de
construção. É usado para infecções com
bactérias Gram positivas e é menos tóxico que a
vancomicina.
• III Eremomicina
• É uma substância usada como antibiótico e representa um dos
membros de fármacos futuros. A acção dos glicopeptidos pode
ainda resultar não só de perturbar a síntese da parede celular mas
também de alterar a síntese do RNA.
• IV-LY 333328 ou oritavancina
• O grande problema destes compostos é a sua difícil síntese, tendo-
se criado um composto leader ou cabeça de série capaz de se ligar
ao dímero D-Ala-D-ALA ou D-Ala-D-Lac
OH
O
CH
H3C
O
O
H O N
H H H
N NH H3CHN H
AA1-AA2-AA3 N N +
H H
H
Cabeça de série
CONH 2
•Oritavancina
• Bibliografia
• L. Patrick, Graham, An Introduction to Medicinal
Chemistry, 3ª edition, Oxford University Press, New
York, 2005
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Cephalosporins_Generatio
• http://en.wikipedia.org/wiki/Cilastatin
• http://journals.prous.com/journals/dof/19982301/html/df23001
oritavancina ou LY 333328
• http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/48/2/283
ensaios in vitro com oritavancina e ciprofloxacina

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AGENTES ANTIBACTERIANOS

• As cefalosporinas apresentam um número

CO2CH3 CO2CH3 CO2CH 3

CO2CH3 CO2CH 3 CO2CH 3

primeira β -lactama Cefamicina

São usadas para O

nocardicinas não existe, H

actuam segundo outro H2N

Inibição irreversível das β -lactamas pelo ácido clavulânico

lactamases, 1000 vezes O

ácidos clavulânicos mas OH

não têm estabilidade MM13902

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