ANLISIS DE SOBREVIDA

1
ANLISIS DE SOBREVIDA
Analiza el tiempo entre determinado
momento inicial y la ocurrencia de cierto
evento (no solo la muerte)
Aprovecha las observaciones en las cuales el
evento an no se ha producido.
Se caracteriza por distribuciones asimtricas y
positivas.
2
Definiciones
Fecha de inicio: Comienzo del estudio
Fecha de inclusin: fecha de ingreso al estudio de
cada paciente al momento del evento de inclusin.
Evento de inclusin: ej. Diagnstico, ciruga, etc.
Fecha de ltimas novedades.
Evento final: muerte, recada, aparicin de
primeras complicaciones, etc.
Fecha de cierre: fin del estudio.
Ejemplo: duracin de la sobrevida despus de la
ciruga de perras con pimetra.
3
Tipo de observaciones
Observaciones completas: ocurre el evento.
Observaciones censuradas: no se conoce la fecha del evento o
no ocurri.
Censuradas a la derecha: Si la fecha de cierre o de ltimas
novedades, el sujeto se encuentra vivo o sin el evento que
quiero observar.
El tiempo de sobrevida es mayor que el del fin del estudio.
- Excludo vivo: no se present el evento a la fecha de cierre.
- Perdido de vista: sin novedades a la fecha de cierre.
Censuradas a la izquierda: Cuando sabemos que el sujeto est
muerto al momento de las ltimas novedades, sin poder
precisar la fecha exacta.
Present el evento pero no sabemos exactamente cuando.
4
Tipos de observaciones
5
INICIO CIERRE
tiempo
M
Tiempo de sobrevida
M
Observacin Completa
V
V
Tiempo de seguimiento
Excludo Vivo
Perdido de vista
Censuradas a
la
derecha
M ?
Censurado a la izquierda
Present el evento
pero no sabemos
cuando ni cuanto
Fecha de ltimas
novedades .
?
La variable aleatoria de inters es el Tiempo de Sobrevida(T):
T se la caracteriza por 3 funciones:



Caracterizacin
6
1.- FUNCION DE SOBREVIDA

2.- FUNCIN DE DENSIDAD DE PROBABILIDAD DE FALLO
F(T)

3) FUNCIN DE RIESGO INSTANTNEO O TASA DE
FALLO CONDICIONAL H(T).
A partir de la funcin de sobrevida se determina la funcin de
distribucin de los fallos F(t).
La probabilidad de que un individuo muera antes de un cierto
tiempo t.
F(t)= 1- S(t)
La funcin S(t) es una funcin no creciente que posee las
siguientes propiedades:
7
Es la probabilidad de que individuo sobreviva
ms all de un cierto tiempo t.
t = tiempo de contacto
S(t) = P(T>t)
S(0)=P(T>0)=1 y lim S(t)=0 cuando t .
1) FUNCIN DE SOBREVIDA(S(T)):
Curva de Sobrevida
Los percentiles pueden ser usados para comparar dos distribuciones de
sobrevida.
Si no hay observaciones censuradas, S(t) puede ser estimada en forma
prctica por:

8
0
0.2
0.8
0.4
0.6
1
10 20 30 40 50 60
t
S
pacientes de total N
t de all ms ntes sobrevivie de N
) t ( S

=
2) FUNCIN DE DENSIDAD DE PROBABILIDAD DE FALLO F(T)
Es el lmite de la probabilidad de que un cierto individuo
muera en un intervalo (t, t+dt), tan pequeo como se
quiera.




Esta funcin tambin es conocida como tasa de fallo
incondicional.
9
t
t t t en morir de P
t f
t
A
A +
=
A
) , (
lim ) (
0
3) FUNCIN DE RIESGO INSTANTNEO O TASA DE
FALLO CONDICIONAL H(T).
Se define como la probabilidad de que un sujeto muera en
cierto intervalo tan pequeo como se quiera, sabiendo que
ha sobrevivido hasta el comienzo de ese intervalo.
10
( ) | |
t
t t , t ( en falle individuo P
lim ) t ( h
t
A
A +
= =
A 0
Estas 3 funciones son matemticamente
equivalentes y conocida una de ellas pueden
establecerse las restantes.
En la prctica, estas funciones pueden ser
utilizadas para ilustrar aspectos diferentes de los
datos.
11
MTODOS PARA ESTIMAR FUNCIONES
DE SOBREVIDA
Paramtricos: asumen distribuciones
conocidas para los datos (ej: modelo
exponencial)
No paramtricos:
1)Producto Limite (Kaplan Meier): intervalos de
tiempo variables.
2)Mtodo Actuarial: intervalos de tiempo
determinados a priori.
12
Cundo usar cada mtodo?
Producto Limite: considera intervalos que
contienen solo una observacin.
Mtodo Actuarial: los datos se agrupan por
intervalos fijos. Cuando el n de observaciones
es muy grande como cientos o miles.
Ambos procedimientos toman en cuenta las
observaciones censuradas.
13
Ejemplo: 7 pacientes
1987 (meses) 1988 (meses)
P
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7
I
II
III
IV
V
VI
VII
14
M
V
V
V
M
Inicio Cierre
tiempo
Excludo
vivo
Perdidos
de vista
M
M
Fecha de inicio: 1/1/87
Fecha de cierre:1/6/88
Paciente Fecha de
inclusin
F. ltimas
novedades
Estatus al
cierre
Tiempo de
seguimiento
I 1/87 10/87 M 9
II 3/87 7/88 V 15
III 5/87 2/88 ? 9
IV 5/87 8/87 M 3
V 6/87 5/88 ? 11
VI 7/87 1/88 M 6
VII 8/87 3/88 ? 7
15
Producto- Limite (Kaplan- Meier)
Los intervalos quedan definidos con los eventos.
Primer intervalo va desde el inicio del seguimiento
hasta un instante anterior a la ocurrencia del primer
fallecimiento (evento)
Intervalos: (t
0
- t
1
). La probablididad del primer
intervalo es 1 (todos vivos).
Tiempo dividido en intervalos desiguales que
comienzan cuando ocurre una muerte y finalizan justo
antes de la siguiente muerte.
S = n-d/n Probabilidad de sobrevida condicionada
n: expuestos al inicio del intervalo, d: fallecidos en el
intervalo, S: sobrevida.
16
1987 (meses) 1988 (meses)
P
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
I
II
III
IV
V
VI
VII
17
M
V
C
P
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
IV
VI
VII
I
III
V
II
C
V
Original
Reordenado
M
M
C
C
M
M
M
C
C
En el primer intervalo: sobreviven todos hasta la primera muerte.
Para todo t en (t
i
, t
i+1
), la estimacin de la probabilidad de
sobrevivir es el producto de las probabilidades calculadas en cada
intervalo.
Es la probabilidad acumulada de sobrevida St



18
Producto-Lmite (Kaplan- Meyer)
j
j j
j
n
) d n (
...
n
) d n (
St

=
1
1 1
1
Intervalo de confianza: Se puede calcular usando el
Error Estandar (EE) de una proporcin =
n pq
IC= Prop(sobrevida)+z/2 * EE(proporcin)
Producto-Limite(Kaplan Meier)
Status [ti,ti+1) ni di S (ti,ti+1) Sti
[0-3) 7 0 1 1
M [3-6) 7 1 (7-1)/7=0.857*1 0.857
M [6-9) 6 1 (6-1)/6*0.857 0.714
C 1 muerte 1 censura 5 0 5/5*0.714 0.714
M [9-15] 4 1 (4-1)/4*0.714 0.536
V 3 0 3/3*0.536 0.536
C
C No afectan la sobrevida
C
19
[ti,ti+1): intervalos de tiempo definidos por el evento. ni: expuestos al inicio del
intervalo di: muertos en el intervalo. S=n-d/n
Producto Limite
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
20
1.0
0.857
0.714
0.536
M
M
censura
M
1
El 53.6% sobrevivi
MTODO ACTUARIAL
Es originario de la demografa.
La sobrevida es estimada por el clculo de las
probabilidades condicionales (igual que KM),
pero los intervalos de tiempo son arbitrariamente
definidos a priori.
Para cada [ti,ti+1) se definen:
Vi: N de sujetos vivos al comienzo del intervalo
Mi: N de sujetos muertos en el intervalo
Li: N observaciones censuradas en ese intervalo,
esto es la suma de los perdidos vivos y los
excludos vivos
21
Mtodo Actuarial
Debido a la duracin de los intervalos es
arbitraria, el N de sujetos expuestos puede
variar a lo largo del intervalo.
Se asume que los sujetos censurados en (ti,
ti+1), estn expuestos en promedio, la mitad
del intervalo ni= Vi-Li/2
ni= vivos al inicio-censurados en el intervalo/2
22
Mtodo Actuarial. (Intervalos definidos)
23
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
IV
VI
VII
I
III
V
II
M
M
C
M
C
C
V
tiempo
Mtodo Actuarial
intervalo Vi mi Li ni Si St
[0-4) 7 1 (IV) 0 7 0.857 0.857
[4-8) 6 1 (VI) 1 (VII) 5.5 0.818 0.701
[8-12) 4 1 (I) 2 (III,V) 3 0.667 0.468
[12-16) 1 0 1 (II) 0.5 1 0.468
24
Vi: vivos al inicio. Mi: muertos Li: N censurados
ni: N expuestos al inicio del intervalo (ni=Vi-(Li/2)
Si: probabilidad de sobrevida (p(s)=ni-mi/ni)
St: funcin de sobrevida
Mtodo actuarial
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
25
1
0.857
0.701
0.468
S
Comparacin de curvas de sobrevida.
Test de logrank.
Cuando interesa comparar la totalidad de las
curvas (distribuciones de S) y no solo la
sobrevida a un determinado tiempo
especfico.
Interesa comparar las distribuciones de
Sobrevida en su globalidad de 2 o ms grupos
independientes, y no slo la proporcin de
sobrevida en un determinado momento.
26
Test de logrank
No paramtrico.
Se testea la hiptesis nula (grupos A y B):
Ho: S
(t)A
=S
(t)B
Igualdad de las funciones de sobrevida de ambos
grupos.
Se compara el N observado de muertes en el
perodo estudiado con el nmero esperado en el
caso de igualdad de mortalidad en los grupos.
Suponiendo cierta Ho en la totalidad del perodo
estudiado.
27
Test de logrank- Clculo
En cada intervalo en el que ocurre una muerte
se consideran los expuestos y los muertos
como indica la tabla.
Se calculan las muertes esperadas en funcin
de los expuestos.
Se obtienen tantas tablas de 22 como fechas
diferentes de muerte.
Estadstico _2 (bajo Ho cierta) con 1 gl.
Varios grupos: k-1= gl. Donde k: N de grupos.
28
Para cada intervalo ti (da, mes, ao,etc) en el cual
ocurre al menos un deceso, las observaciones se
distribuyen como muestra la tabla:
Intervalo ti Grupo A Grupo B Totales
Muertos OAi OBi Di
Vivos NAi -OAi NBi-OBi Ni-Di
Totales NAi NBi Ni
29
NAi, NBi: sujetos expuestos a morir en ese intervalo
OAi, OBi: sujetos muertos en ese intervalo
Intervalo ti Grupo A Grupo B Totales
Muertos EAi EBi Di
Vivos NAi EAi NBi-Ebi Ni-Di
Totales NAi NBi Ni
Datos del ejemplo para el test de logrank.
(el grupo A corresponde a los datos anteriores)
TA Status SA TB Status Intervalo Ni S
ti,ti+1
SB
(0-2) 7 1 1
3 M 0.857 2 M (2-4) 7 0.857 0.857
6 M 0.714 4 M (4-8) 6 0.833 0.714
7 V 7 V 6
9 M 0.536 8 M (8-9) 4 0.750 0.535
9 V 9 M (9-11) 3 0.666 0.357
11 V 11 M (11-12) 2 0.500 0.178
12 V
15 V
30
Ej: Para t=2, tendramos : OAi=0, OBi=1, NAi=7, NBi=7, Ni=14
0.178
Representacin grfica de las curvas de sobrevida
correspondientes al ejemplo del test de logrank
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
31
1.0
0.857
0.714
0.536
M
M
censura
M
A
B
t meses
1
S(t)
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

s
o
b
r
e
v
i
d
a

Se calcula en todos los instantes
0.357
Valores observados y esperados para los diferentes tiempos
intervalo Grupo A Grupo B
Muertos 0 1 1
vivos 7 6 13
7 7 14
32
intervalo Grupo A Grupo B
Muertos 1 0 1
vivos 6 6 12
7 6 13
intervalo Grupo A Grupo B
Muertos 0 1 1
vivos 6 5 11
6 6 12
intervalo Grupo A Grupo B
Muertos 1 0 1
vivos 5 5 10
6 5 11
t=2
t=3
t=4
t=6
EA(t=2)=7*1/14=0.5
EB(t=2)=7*1/14=0.5

EA(t=3)=7*1/13=0.53
EB(t=3)=6*1/13=0.46

EA(t=4)=6*1/12=0.5
EB(t=4)=6*1/12=0.5

EA(t=6)=6*1/11=0.54
EB(t=6)=5*1/11=0.45
Clculos correspondientes para el test de logrank
T de seguimiento grupo status Muertes
Observadas
Sujetos
Expuestos
A riesgo
Muertes
Estimadas
Varianza
OAi OBi Mi NAi NBi Ni EAi EBi (OAi-EAi)
2 B DCD 0 1 1 7 7 14 1*(7/14)=
0.5
1*(7/14)=
0.5

0.250
3 A DCD 1 0 1 7 6 13 0.538 0.462 0.249
4 B DCD 0 1 1 6 6 12 0.500 0.500 0.250
6 A DCD 1 0 1 6 5 11 0.545 0.455 0.248
7 A VV
7 B VV
8 B DCD 0 1 1 4 4 8 0.500 0.500 0.250
9 A DCD
9 B DCD 1 1 2 4 3 7 1.143 0.857 0.408
9 A VV
11 B DCD 0 1 1 2 2 4 0.500 0.500 0.250
11 A VV
12 B VV
15 A VV
total 3 5 4.226 3.774 1.905
33
OAi:muertes observadas
(grupo A)
OBi:muertes observadas
(grupo B)
Mi:muertes observadas
(ambos grupos)
NAi:sujetos expuestos a
riesgo (grupo A)
NBi:sujetos expuestos a
riesgo (grupo B)
Ni:sujetos expuestos a riesgo
(en ambos grupos, A+B)
EAi:muertes estimadas
(grupo A)
EBi:muertes observadas
(grupo B)
Varianza para t:2
771(14-1)/1414(14-1)
Estadstico de prueba
34
En el ejemplo:
35
2 calculado <

2 tabulado
No rechazo Ho.
Las funciones de sobrevida son iguales.
Estadstico de prueba- frmula
aproximada
36
Si es significativo con la frmula simplificada o
aproximada tambin lo es con la exacta.
En el ejemplo:
37
Modelo de riesgo proporcional (Cox)
Por ejemplo:
La sobrevida a dos tratamientos alternativos puede
depender no slo del tratamiento, sino tambin
de otras variables como la edad, sexo, o la
gravedad de la afeccin de cada paciente.
- El muestreo aleatorio: grupos homogneos con
respecto a todas las dems variables?
Slo garantiza que las muestras homogneas sean
las ms probables!
- A veces interesa estimar la sobrevida para
distintos valores de otras variables.
Los modelos de regresin permiten hacer ambas
cosas.
39
Modelo de riesgo proporcional (Cox)
El modelo ms popular, por su sencillez y facilidad
para interpretar los coeficientes , es el
denominado modelo de riesgo proporcional o
modelo de Cox que es un modelo de forma:

ho(t) es el riesgo cuando todas las variables Xi son
0, o riesgo basal, que es variable con el tiempo.
i coeficiente de asociacin a cada una de las
variables.
40
Otra manera equivalente de expresarlo es:


El modelo plantea el ln del riesgo relativo como
una funcin lineal de las variables
independientes:
- El RR es constante a lo largo del tiempo (de all el
nombre)
- 1 es el logaritmo del RR cuando Xi aumenta una unidad.
- exp (1) es el RR cuando Xi aumenta una unidad,
mantenindose constantes las dems.
41
Modelo de riesgo proporcional (Cox)
Estimacin de los coeficientes y contraste de
hiptesis.
Para estimar los coeficientes por el mtodo de
mxima verosimilitud es necesario cosntrur la
funcin de verosimilitud(funcin de verosimilitud
parcial propuesta por Cox).
Los contrastes de hiptesis sobre cada coeficiente
se hacen usando su normalidad asinttica (Test
de Wald).
Un intervalo de confianza al (1-)% para el
coeficiente i es:
42
Modelo de riesgo proporcional (Cox)
En regresin de Cox los estimadores de la
asociacin no son los coeficientes i sino los
riesgos relativos (RR), por lo tanto los
intervalos de confianza estn dados por:


El estadstico para el contraste:
Ho:i=a, Hi: ia siendo a una constante, es:
43
Modelo de riesgo proporcional (Cox)
Estrategias de modelizacin.
Ejemplo: Se desea comparar la sobrevida de 2
grupos de pacientes, uno tratado (1) y el otro
placebo (0).
Analizando con la regresin de Cox univariante:



Hay una diferencia estadsticamente significativa
(p=0.000) y el RR es 1.892 con respecto a todo el
tiempo de seguimiento.
44
Modelo de riesgo proporcional (Cox)
i EE Wald gl sign Exp(B) RR 95% IC
INF SUP
Trat 0.638 0.146 19.115 1 0.000 1.892 1.422 2.519
Modelo de riesgo proporcional (Cox)
Sin embargo la edad media en ambos grupos es muy
distinta (39,8 en los pacientes con el tratamiento 1 y 64,7
en los que reciben el tratamiento 2), por lo tanto podra
ser una variable de confusin.
Ajuste en el anlisis multivariado:




El trmino de interaccin es no significativo(p=0.931) y
por lo tanto se elimina esa variable.
45
i

ET Wald gl Sign. Exp(B)
TRATA 0.499 1.508 0.109 1 0.741 1.646
EDAD 0.015 0.045 0.107 1 0.744 1.015
EDAD*TRATA 0.002 0.028 0.008 1 0.931 0.998
Bibliografa.
Martell et al. Introduccin a la Metodologa de
la Investigacin Cientfica. Fac. Medicina.
UdelaR. FEFMUR.

46